(3S)-1-[2-[3,6-二氢-4-[4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1(2H)-吡啶基]-2-氧代乙基]-N-[3-[6-(1-甲基乙氧基)-3-吡啶基]-1H-吲唑-5-基]-3-(甲硫基)-3-吡咯烷甲酰胺 | 1184173-73-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: (3S)-1-[2-[3,6-二氢-4-[4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1(2H)-吡啶基]-2-氧代乙基]-N-[3-[6-(1-甲基乙氧基)-3-吡啶基]-1H-吲唑-5-基]-3-(甲硫基)-3-吡咯烷甲酰胺
• 英文名称: (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide
• 英文别名: MK-8353；(3S)-3-methylsulfanyl-1-[2-[4-[4-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-2-oxoethyl]-N-[3-(6-propan-2-yloxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl]pyrrolidine-3-carboxamide
• CAS: 1184173-73-6
• 化学式: C₃₇H₄₁N₉O₃S
• 分子量: 691.857
• InChiKey: KPQQGHGDBBJGFA-QNGWXLTQSA-N

物化性质

• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  160
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

MK-8353 (SCH900353) 是一种具有口服生物利用度、选择性的ERK抑制剂，在体外能够有效抑制活化的ERK1和ERK2，IC50分别为23 nM和8.8 nM（IMAP激酶试验）。在MEK1-ERK2偶联实验中，MK-8353还能够抑制非活化的ERK2，其IC50为0.5 nM。

靶点

Target	Value
ERK2 (Cell-free assay)	7 nM
ERK1 (Cell-free assay)	20 nM

体外研究

MK-8353是一种有效的、选择性的ERK1/ERK2抑制剂，对活化和非活化的ERK1/2都具有活性。在体外实验中，MK-8353不是人源CYPs 1A2, 2C9, 2C19 或 2D6的有效抑制剂，但能够抑制CYP 3A4和2C8，IC50分别为1.7和3.5 μM。此外，MK-8353是hERG current的抑制剂，尽管其抑制作用较弱（IC16为0.6 μM）。在细胞增殖实验中，MK-8353对A2058、HT-29和Colo-205细胞的IC50值分别为371 nM， 51 nM和23 nM。除了抑制ERK激酶活性外，MK-8353还阻止MEK对ERK的磷酸化作用。在高浓度下（1 μM），它对激酶库中所有酶的抑制作用均不超过35%；但在0.1 μM时仅对三种激酶（CLK2、FLT4和AuroRA B）的抑制作用大于50%。

体内研究

MK-8353在雄性CD1小鼠、SpRAgue Dawley大鼠、豚鼠、猎犬和食蟹猴中的药代动力学和代谢参数已得到检测。除了食蟹猴外，静脉注射的MK-8353在其他物种体内的清除率中等，半衰期范围为1.3-2.8小时，平均停留时间为1.5-4小时。在小鼠、大鼠和犬类中，其口服生物利用度分别为23%-80%；但在食蟹猴中的口服生物利用度较低（仅为2%）。MK-8353在Caco-2细胞中的通透性较高（135 nm/sec），提示它在人类肠道的吸收和渗透性可能也较高。其在小鼠、犬类和食蟹猴中的稳态浓度约为0.9-3.3 L/kg，在大鼠中则为0.1 L/kg。在多种携带BRAF突变的动物模型中，MK-8353表现出抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S)-1-[2-[3,6-二氢-4-[4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1(2H)-吡啶基]-2-氧代乙基]-N-[3-[6-(1-甲基乙氧基)-3-吡啶基]-1H-吲唑-5-基]-3-(甲硫基)-3-吡咯烷甲酰胺 在 盐酸 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] (S)-N-(3-(6-ISOPROPOXYPYRIDIN-3-YL)-1H-INDAZOL-5-YL)-1-(2-(4-(4-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHENYL)-3,6-DIHYDROPYRIDIN-1(2H)-YL)-2-OXOETHYL)-3- (METHYLTHIO)PYRROLIDINE-3-CARBOXAMIDE COMPOSITIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS
  [FR] COMPOSITIONS DE (S)-N-(3-(6-ISOPROPOXYPYRIDIN-3-YL)-1H-INDAZOL-5-YL)-1-(2-(4-(4-(1-MÉTHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHÉNYL)-3,6-DIHYDROPYRIDIN-1 (2H)-YL)-2-OXOÉTHYL)-3-(MÉTHYLTHIO)PYRROLIDINE -3-CARBOXAMIDE POUR PRÉPARATIONS PHARMACEUTIQUES

  摘要：

  一种包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-羧酰胺和乙酰丁香酸羟丙甲基纤维素用于制备药物，特别是胶囊制剂。

  公开号：

  WO2016100147A1
• 作为产物：
  描述：

  1-Boc-吡咯烷-3-甲酸甲酯 在 L-酒石酸 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium hydroxide 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 42.33h， 生成 (3S)-1-[2-[3,6-二氢-4-[4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-1(2H)-吡啶基]-2-氧代乙基]-N-[3-[6-(1-甲基乙氧基)-3-吡啶基]-1H-吲唑-5-基]-3-(甲硫基)-3-吡咯烷甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  MK-8353：口服可生物利用的双机制ERK肿瘤抑制剂的发现

  摘要：

  新的免疫癌症治疗方法的出现和发展引发了人们对发现治疗癌症新途径的兴趣迅速增长。为了实现这一目标，已鉴定出一系列新的吡咯烷衍生物（化合物5）为有效的ERK1 / 2抑制剂，具有出色的激酶选择性和双重作用机制，但药代动力学（PK）较差。通过发现新的3（S）-硫代甲基吡咯烷类似物7克服了PK的挑战。通过聚焦的结构-活性关系优化前导，导致发现了适用于每日两次口服给药的MK-8353临床候选药物，作为潜在的新型癌症治疗药物。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.8b00220

文献信息

• [EN] PYRIMIDINE AND TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS AXL INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIMIDINE ET DE TRIAZINE, ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS D'AXL
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2016097918A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  Compounds of the general formula(I): (I) processes for the preparation of these compounds, compositions containing these compounds, and the uses of these compounds.

  公式(I)的化合物： (I) 这些化合物的制备方法，包含这些化合物的组合物，以及这些化合物的用途。
• [EN] (S)-N-(3-(6-ISOPROPOXYPYRIDIN-3-YL)-1H-INDAZOL-5-YL)-1-(2-(4-(4-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHENYL)-3,6-DIHYDROPYRIDIN-1(2H)-YL)-2-OXOETHYL)-3-(METHYLTHIO)PYRROLIDINE-3-CARBOXAMIDE COMPOSITIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS<br/>[FR] COMPOSITIONS DE (S)-N-(3-(6-ISOPROPOXYPYRIDIN-3-YL)-1H-INDAZOL-5-YL)-1-(2-(4-(4-(1-MÉTHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHÉNYL)-3,6-DIHYDROPYRIDIN-1(2H)-YL)-2-OXOÉTHYL)-3- (MÉTHYLTHIO)PYRROLIDINE-3-CARBOXAMIDE POUR PRÉPARATIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016100152A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The invention includes a granular composition comprising the active ingredient (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide, wherein a total amount of active ingredient comprises by weight % about 60-90% (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-y1)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide Form 1 HCl, about 10-30% (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide amorphous HCl, and about 0-5% (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide amorphous free base.

  本发明包括一种颗粒组合物，其包含活性成分(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-羧酰胺，其中活性成分的总量按重量计约为60-90％(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-羧酰胺1 HCl型，约为10-30％(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-羧酰胺无定形HCl型，约为0-5％(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-羧酰胺无定形自由碱基。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING SPRAY DRIED SOLID DISPERSIONS OF (S)-N-(3-(6-ISOPROPOXYPYRIDIN-3-YL)-1H-INDAZOL-5-YL)-1-(2-(4-(4-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHENYL)-3,6-DIHYDROPYRIDIN-1(2H)-YL)-2-OXOETHYL)-3- (METHYLTHIO)PYRROLIDINE-3-CARBOXAMIDE FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE DISPERSIONS SOLIDES SÉCHÉES PAR PULVÉRISATION DE (S)-N-(3-(6-ISOPROPOXYPYRIDIN-3-YL)-1H-INDAZOL-5-YL)-1-(2-(4-(4-(1-MÉTHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHÉNYL)-3,6-DIHYDROPYRIDIN-1(2H)-YL)-2-OXOÉTHYL)-3-(MÉTHYLTHIO)PYRROLIDINE-3-CARBOXAMIDE POUR DES PRÉPARATIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2017040362A1

  公开（公告）日：2017-03-09

  A process for preparing spray dried solid dispersions of (S)-N-(3-(6- isopropoxypyridin-3-yl)-lH4ndazol-5-yl)-l-(2-(4-(4-(l-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl)- 3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide amorphous free base and hypromellose acetate succinate for pharmaceutical preparations including pharmaceutical capsule preparations.

  一种制备(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-4-氮唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-羧酰胺非晶态游离基和羟甲基丙酸酯琥珀酸酯的喷雾干燥固体分散剂的制备方法，适用于制备药物胶囊制剂。
• NOVEL COMPOUNDS THAT ARE ERK INHIBITORS
  申请人：Cooper Alan B.

  公开号：US20110189192A1

  公开（公告）日：2011-08-04

  Disclosed are the ERK inhibitors of formula 1.0: and the pharmaceutically acceptable salts, and solvates thereof. Q is a tetrahydropyridinyl ring. All other substitutents are as defined herein. Also disclosed are methods of treating cancer using the compounds of formula 1.0.

  本发明公开了化学式1.0的ERK抑制剂，以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。其中，Q代表四氢吡啶环。所有其他取代基的定义如本文所述。此外，本发明还公开了使用化合物1.0治疗癌症的方法。
• PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
  申请人：Deng Yongqi

  公开号：US20120114739A1

  公开（公告）日：2012-05-10

  The present invention provides methods for inhibiting mTOR using pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds and methods of treatment, prevention, inhibition, or amelioration of one or more diseases associated with mTOR using such compounds.

  本发明提供了使用吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物抑制mTOR的方法以及使用这些化合物进行治疗、预防、抑制或改善与mTOR相关的一种或多种疾病的方法。