(3S)-6-[[2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺酰基)丙氧基][1,1'-联苯]-3-基]甲氧基]-2,3-二氢-3-苯并呋喃乙酸 | 1374598-80-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (3S)-6-[[2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺酰基)丙氧基][1,1'-联苯]-3-基]甲氧基]-2,3-二氢-3-苯并呋喃乙酸
• 中文别名: 化合物TAK-875HEMIHYDRATE；(3S)-6-[[2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基][1,1'-联苯]-3-基]甲氧基]-2,3-二氢-3-苯并呋喃乙酸半水合物
• 英文名称: Fasiglifam hemihydrate
• 英文别名: 2-[(3S)-6-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid;hydrate
• CAS: 1374598-80-7
• 化学式: C58H66O15S2
• 分子量: 1067.3
• InChiKey: OJXYMYYDAVXPIK-IWKNALKQSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：100 mg/mL (187.40 mM)；乙醇：不溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  9.8
• 重原子数：
  75
• 可旋转键数：
  22
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  216
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  15

制备方法与用途

生物活性

TAK-875是一种选择性GPR40激动剂，在表达人GPR40的CHO细胞系中的EC50为14 nM，比油酸有效400倍。

体外研究

TAK-875表现出有效的激动剂活性，并对人GPR40受体表现出高结合亲和力，Ki值为38 nM。对于大鼠GPR40受体，其Ki值为140 nM。TAK-875表现出良好的选择性，对FFA受体家族的其他成员几乎没有激动作用（EC50 > 10 μM）。在CHO-hGPR40细胞中，TAK-875诱导细胞内IP生成呈浓度依赖性增加，其EC50为72 nM，比内源性配体油酸（EC50为29.9 μM）更有效。在缺乏hGPR40的对照CHO细胞中，无论是TAK-875还是油酸都不能诱发IP响应。与Gqα介导的信号通路激活一致，TAK-875增加胰岛β细胞中的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并且对GPR40/FFA1的长期刺激不会引起胰岛β细胞功能障碍或诱导细胞凋亡。

体内研究

在糖尿病大鼠模型中，以0.3-3 mg/kg单剂量口服给药TAK-875能够降低血糖波动。当在口服葡萄糖挑战前1小时给予TAK-875时，它可以增加口服葡萄糖耐量试验中的胰岛素分泌。在2型糖尿病N-STZ-1.5大鼠中，TAK-875（1-10 mg/kg p.o.）给药明显提高了葡萄糖耐受性并增加了胰岛素分泌。此外，在雄性Zucker糖尿病肥胖大鼠体内，TAK-875 (10 mg/kg, p.o.)显著增加了血浆胰岛素水平，并降低了空腹高血糖；而在禁食的正常Sprague-Dawley大鼠中，即使在30 mg/kg剂量下，TAK-875也不会增强胰岛素分泌或导致低血糖。

特征

TAK-875比油酸更有效地激活hGPR40。