巴氟替尼 | 859212-16-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 巴氟替尼
• 中文别名: 4-[[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-嘧啶-5-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；氨萘非特
• 英文名称: Bafetinib
• 英文别名: 4-[[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyrimidin-5-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide；INNO-406；4-[(S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-ylmethyl]-3-trifluoromethyl-N-{4-methyl-3-[4-(5-pyrimidinyl)pyrimidin-2-ylamino]phenyl}benzamide
• CAS: 859212-16-1
• 化学式: C₃₀H₃₁F₃N₈O
• 分子量: 576.624
• InChiKey: ZGBAJMQHJDFTQJ-DEOSSOPVSA-N

物化性质

• 熔点：
  166-168°C
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:42.0(最大浓度 mg/mL);72.84(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  99.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Bafetinib（INNO-406, NS-187）是一种有效的、选择性的双重 Bcr-Abl/Lyn 抑制剂，在无细胞试验中其IC50值分别为5.8 nM和19 nM。该药物对T315I突变型的磷酸化没有抑制作用，并且对PDGFR和c-Kit的作用较弱。Bafetinib已进入二期临床试验（Phase 2）。

靶点

Target	Value
Abl (无细胞试验)	5.8 nM
Lyn (无细胞试验)	19 nM

体外研究

Bafetinib能够抑制Abl和Lyn，IC50分别为5.8 nM和19 nM。此外，它还抑制WT Bcr-Abl自磷酸化，并且作用于K562和293T细胞时，IC50值分别为11 nM 和 22 nM。体外实验表明Bafetinib能够抑制Bcr-Abl阳性的细胞系生长，包括K562、KU812和BaF3/wt 细胞，并且对Bcr-Abl阴性的U937细胞系没有增殖作用。此外，在Bcr-Abl点突变的细胞系中，如BaF3/E255K，Bafetinib表现出剂量依赖性抗增殖效果。

体内研究

在Bcr-Abl阳性的KU812小鼠模型中，每天按0.2 mg/kg的剂量给予Bafetinib显著抑制了肿瘤生长。当处理剂量为20 mg/kg时，完全抑制了肿瘤生长，并且没有表现出任何副作用。在Balb/c小鼠上，按30 mg/kg的剂量给药后，其药物动力学参数如下：最大血浆浓度（C_max）为661 ng/mL，达峰时间（T_max）为2小时，半衰期（T_1/2）为1小时。Bafetinib的最大耐药剂量为200 mg/kg/d，生物利用度（BA）为32%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  巴氟替尼 生成 N-[3-([4,5'-bipyrimidin]-2-ylamino)-4-methylphenyl]-4-[[(3S)-3-(dimethylamino)-1-pyrrolidinyl]methyl]-3-(trifluoromethyl)-benzamide, (HCl salt)
  参考文献：
  名称：

  Amide derivative and medicine

  摘要：

  本发明涉及一种具有优异的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性的酰胺衍生物或其盐。本发明提供了由下述通式（1）表示的酰胺衍生物：[化学式23]（其中，R1代表—CH2—R11等；R2代表烷基、卤素、卤代烷基等；R3代表氢等；Het1代表如上述的式[6]的基团等；Het2代表嘧啶基等），或其药学上可接受的盐，以及包含其作为活性成分的制药组合物。本发明的化合物作为BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂是有用的。

  公开号：

  US07728131B2
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸 在 sodium bromate 、 草酰氯 、 potassium carbonate 、 sodium hydrogensulfite 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 巴氟替尼
  参考文献：
  名称：

  Design and synthesis of 3-substituted benzamide derivatives as Bcr-Abl kinase inhibitors

  摘要：

  A series of 3-substituted benzamide derivatives structurally related to STI-571 (imatinib mesylate), a Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitor used to treat chronic myeloid leukemia (CML), was prepared and evaluated for antiproliferative activity against the Bcr-Abl-positive leukemia cell line K562. About ten 3-halogenated and 3-trifluoromethylated benzamide derivatives were identified as highly potent Bcr-Abl kinase inhibitors. One of these, NS-187 (9b), is a promising new candidate Bcr-Abl inhibitor for the therapy of STI-571-resistant chronic myeloid leukemia. (C) 2005 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2005.11.042

文献信息

• [EN] BCR-ABL TYROSINE-KINASE LIGANDS CAPABLE OF DIMERIZING IN AN AQUEOUS SOLUTION, AND METHODS OF USING SAME<br/>[FR] LIGANDS DE TYROSINE-KINASE BCR-ABL CAPABLES DE SE DIMÉRISER DANS UNE SOLUTION AQUEUSE, ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：COFERON INC

  公开号：WO2015106292A1

  公开（公告）日：2015-07-16

  Described herein are monomers capable of forming a biologically useful multimer when in contact with one, two, three or more other monomers in an aqueous media. In one aspect, such monomers may be capable of binding to another monomer in an aqueous media (e.g. invivo) to form a multimer (e.g. a dimer). Contemplated monomers may include a ligand moiety, a linker element, and a connector element that joins the ligand moiety and the linker element. In an aqueous media, such contemplated monomers may join together via each linker element and may thus be capable of modulating one or more biomolecules substantially simultaneously, e.g., modulate two or more binding sites on a Bcr-Abl tyrosine kinase.

  本文描述了一种单体，当与水性介质中的另一个、两个、三个或更多其他单体接触时，能够形成生物学上有用的多聚体。在一个方面，这种单体可能能够在水性介质（例如体内）中与另一个单体结合以形成多聚体（例如二聚体）。考虑到的单体可能包括配体基团、连接元素和连接配体基团与连接元素的连接元素。在水性介质中，这些考虑到的单体可以通过每个连接元素结合在一起，因此可以同时调节一个或多个生物分子，例如，调节Bcr-Abl酪氨酸激酶上的两个或更多结合位点。
• [EN] PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARING AND USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMÈRES DE CIBLAGE DE PROTÉOLYSE ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2017079267A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  The present invention includes novel compounds and methods for preventing or treating diseases associated with and/or caused by overexpression and/or uncontrolled activation of a tyrosine kinase in a subject in need thereof. In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise a tyrosine kinase inhibitor, a linker and a ubiquitin ligase binder. The methods of the present invention comprise administering to the subject an pharmaceutically effective amount of at least one compound of the invention.

  本发明涉及新型化合物和方法，用于预防或治疗与主题需要的酪氨酸激酶过度表达和/或无控制激活相关和/或引起的疾病。在某些实施例中，本发明的化合物包括酪氨酸激酶抑制剂、连接剂和泛素连接酶结合剂。本发明的方法包括向主题给予本发明中至少一种化合物的药物有效量。
• Amide derivative and medicine
  申请人：Nippon Shinyaku Co., Ltd.

  公开号：US07728131B2

  公开（公告）日：2010-06-01

  The present invention is directed to an amide derivative having excellent BCR-ABL tyrosine kinase inhibitory activity, or a salt thereof. The present invention provides an amide derivative represented by the following general formula (1): [Chemical 23] (wherein R1 represents —CH2—R11, etc.; R2 represents alkyl, halogen, haloalkyl, etc.; R3 represents hydrogen, etc.; Het1 represents a group of the formula [6] as above, etc.; and Het2 represents pyrimidinyl, etc.), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient. The compound of the present invention is useful as a BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor.

  本发明涉及一种具有优异的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性的酰胺衍生物或其盐。本发明提供了由下述通式（1）表示的酰胺衍生物：[化学式23]（其中，R1代表—CH2—R11等；R2代表烷基、卤素、卤代烷基等；R3代表氢等；Het1代表如上述的式[6]的基团等；Het2代表嘧啶基等），或其药学上可接受的盐，以及包含其作为活性成分的制药组合物。本发明的化合物作为BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂是有用的。
• Amide Derivative and Medicine
  申请人：Asaki Tetsuo

  公开号：US20080293940A1

  公开（公告）日：2008-11-27

  The present invention is directed to an amide derivative having excellent BCR-ABL tyrosine kinase inhibitory activity, or a salt thereof. The present invention provides an amide derivative represented by the following general formula (1): [Chemical 23] (wherein R 1 represents —CH 2 —R 11 , etc.; R 2 represents alkyl, halogen, haloalkyl, etc.; R 3 represents hydrogen, etc.; Het1 represents a group of the formula [6] as above, etc.; and Het2 represents pyrimidinyl, etc.), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient. The compound of the present invention is useful as a BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor.

  本发明涉及具有优异的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性的酰胺衍生物或其盐。本发明提供了由下述通式（1）表示的酰胺衍生物：[化学式23]（其中，R1代表—CH2—R11等；R2代表烷基、卤素、卤代烷基等；R3代表氢等；Het1代表如上所述的[6]式基团等；Het2代表嘧啶基等），或其药学上可接受的盐，并且提供了包含其作为活性成分的制药组合物。本发明的化合物在作为BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂方面是有用的。
• Abelson Non-Tyrosine Kinase Compounds for the Treatment of Neurodegenerative Diseases
  申请人：Emory University

  公开号：US20220177480A1

  公开（公告）日：2022-06-09

  The present disclosure relates to compounds for the use of treating neurodegenerative diseases and, in particular, to compounds targeting the Abelson non-tyrosine kinase (c-Abl) protein for such treatment. The neurological disorders and conditions include Parkinson's disease, Alzheimer's disease and the like. It also relates to pharmaceutical compositions and methods of treatment of such neurological disorders involving the c-Abl protein kinase.

  本公开涉及用于治疗神经退行性疾病的化合物，特别是针对Abelson非酪氨酸激酶（c-Abl）蛋白的化合物。神经系统疾病和病症包括帕金森病，阿尔茨海默病等。此外，本公开还涉及涉及c-Abl蛋白激酶的神经系统疾病的药物组合物和治疗方法。