(4R)-4-氟-5-氧代-L-脯氨酸 | 237076-75-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (4R)-4-氟-5-氧代-L-脯氨酸
• 中文别名: 2-乙酰基-3-苯基-1,2,4-噁重氮基己环-5-酮
• 英文名称: (2S,4R)-4-fluoro-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS: 237076-75-4
• 化学式: C₅H₆FNO₃
• 分子量: 147.106
• InChiKey: NBTWBMODBIAMTC-GBXIJSLDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  66.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4R)-4-氟-5-氧代-L-脯氨酸 在 5-甲基四氮唑 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 双氧水 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N-Boc-反式-4-氟-L-脯氨酸甲酯 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 168.3h， 生成 1-((3R,5S)-3-fluoro-5-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-7-(perfluoropropan-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-2-methylpropan-2-yl dihydrogen phosphate
  参考文献：
  名称：

  使用虚拟筛选方法鉴定作为有效 RORγt 反向激动剂的新型三环焦谷酰胺衍生物

  摘要：

  采用虚拟筛选方法，我们将焦谷酰胺部分鉴定为环己烷羧酸基团的非酸替代物，当与我们之前报道的构象锁定三环核心结合时，提供有效和选择性的 RORγt 反向激动剂。焦谷酰胺部分的构效关系优化导致化合物18被鉴定为有效且选择性的 RORγt 反向激动剂，尽管水溶性较差。我们利用18中的叔甲醇基团合成了一种磷酸盐前药，该前药具有良好的溶解性，在小鼠 PK 研究中具有出色的暴露性，并且在银屑病小鼠模型中具有显着疗效。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00496
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯 在 盐酸 、 sodium periodate 、 二乙胺基三氟化硫 、 ruthenium(III) trichloride hydrate 、 水 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 (4R)-4-氟-5-氧代-L-脯氨酸
  参考文献：
  名称：

  使用虚拟筛选方法鉴定作为有效 RORγt 反向激动剂的新型三环焦谷酰胺衍生物

  摘要：

  采用虚拟筛选方法，我们将焦谷酰胺部分鉴定为环己烷羧酸基团的非酸替代物，当与我们之前报道的构象锁定三环核心结合时，提供有效和选择性的 RORγt 反向激动剂。焦谷酰胺部分的构效关系优化导致化合物18被鉴定为有效且选择性的 RORγt 反向激动剂，尽管水溶性较差。我们利用18中的叔甲醇基团合成了一种磷酸盐前药，该前药具有良好的溶解性，在小鼠 PK 研究中具有出色的暴露性，并且在银屑病小鼠模型中具有显着疗效。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00496

文献信息

• TANK-BINDING KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20160096827A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  Compounds having the following formula (I) and methods of their use and preparation are disclosed:

  具有以下化学式（I）的化合物以及它们的使用和制备方法已被披露：
• TRICYCLIC SULFONES AS ROR GAMMA MODULATORS
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20180127368A1

  公开（公告）日：2018-05-10

  There are described RORγ modulators of the formula (I), or stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or prodrugs thereof, wherein all substituents are defined herein. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the same. Such compounds and compositions are useful in methods for modulating RORγ activity in a cell and methods for treating a subject suffering from a disease or disorder in which the subject would therapeutically benefit from modulation of RORγ activity, for example, autoimmune and/or inflammatory disorders.

  描述了公式(I)的RORγ调节剂，或其立体异构体、互变异构体、药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所有取代基都在此定义。还提供了包含相同成分的药物组合物。这类化合物和组合物在调节细胞中RORγ活性的方法和治疗受疾病或紊乱影响的个体的方法中是有用的，例如，那些从调节RORγ活性中会得到治疗益处的自身免疫性和/或炎症性紊乱。
• [EN] HETEROCYCLIC SULFONES AS ROR GAMMA MODULATORS<br/>[FR] SULFONES HÉTÉROCYCLIQUES COMME MODULATEURS DE ROR GAMMA
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2018071620A1

  公开（公告）日：2018-04-19

  There are described RORγ modulators of the formula (I), or stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, or prodrugs thereof, wherein all substituents are defined herein. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the same. Such compounds and compositions are useful in methods for modulating RORγ Gamma activity in a cell and methods for treating a subject suffering from a disease or disorder in which the subject would therapeutically benefit from modulation of RORγ Gamma activity, for example, autoimmune and/or inflammatory disorders.

  这里描述了公式(I)的RORγ调节剂，或其立体异构体、互变异构体、药用可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所有取代基都在此定义。还提供了包含相同成分的药物组合物。这类化合物和组合物在调节细胞中RORγ Gamma活性的方法和治疗因调节RORγ Gamma活性而可从治疗中受益的疾病或病症的患者的方法中是有用的，例如，自身免疫和/或炎症紊乱。
• Electrophilic Fluorination of Pyroglutamic Acid Derivatives:  Application of Substrate-Dependent Reactivity and Diastereoselectivity to the Synthesis of Optically Active 4-Fluoroglutamic Acids
  作者：David W. Konas、James K. Coward

  DOI：10.1021/jo0106804

  日期：2001.12.1

  enantiomerically pure 2-pyrrolidinones (4) derived from (L)-glutamic acid has been investigated as a method for the synthesis of single stereoisomers of 4-fluorinated glutamic acids. Reaction of the lactam enolate derived from 9 with NFSi results in a completely diastereoselective monofluorination reaction to yield the monocyclic trans-substituted alpha-fluoro lactam product 21. Unfortunately, a decreased kinetic

  作为合成4-氟代谷氨酸的单一立体异构体的方法，已经研究了对映体纯的2-（吡咯烷二酮）（4）的亲电氟化反应。衍生自9的内酰胺烯醇化物与NFSi的反应导致完全非对映选择性的单氟化反应，从而生成单环反式取代的α-氟内酰胺产物21。不幸的是，21和其他与结构相关的单氟化产物的动酸度降低，使得它们对A第二次氟化。相反，在描述的标准条件下，双环内酰胺12易于二氟化，以产生α，α-二氟内酰胺24。两种类型的相关内酰胺之间反应性的差异主要归因于用于去质子化的碱和存在于吡咯烷酮底物中的保护基之间的空间相互作用的存在或缺乏。基于对21的X射线晶体结构的分析，分子模型和实验证据得出了该结论。关键中间体21和24分别转化为（2S，4R）-4-氟谷氨酸和（2S）-4，4-二氟谷氨酸。
• Chemistry of 4-fluoroglutamic acid. Part 2. Separation of the diastereomers on a large scale. Preparation of cis- and trans-4-fluoro-5-pyrrolidone-2-carboxylic acids (4-fluoropyroglutamic acids)
  作者：V. Tolman、V. Vlasáková、J. Němeček

  DOI：10.1016/s0022-1139(00)80033-0

  日期：1993.2

  Separation of the 4-fluoroglutamic acid diastereomers has been achieved by crystallization of the hydrochlorides of their dialkyl esters 1b and 2d. Subsequent hydrolysis afforded the diastereomers 1a and 2a in 100% steric purity. Conversion of the acids into the 5-methyl esters followed by treatment with ammonia gives rise to the trans and cis isomers of 4-fluoro-5-pyrrolidone-2-carboxylic acid, 3 and 4. NMR data are given.