异烟棒曲霉素C | 58735-64-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 异烟棒曲霉素C
• 英文名称: roquefortine C
• 英文别名: Roquefortine；(1S,4E,7S,9R)-4-(1H-imidazol-5-ylmethylidene)-9-(2-methylbut-3-en-2-yl)-2,5,16-triazatetracyclo[7.7.0.02,7.010,15]hexadeca-10,12,14-triene-3,6-dione
• CAS: 58735-64-1
• 化学式: C₂₂H₂₃N₅O₂
• 分子量: 389.457
• InChiKey: SPWSUFUPTSJWNG-JJUKSXGLSA-N

物化性质

• 熔点：
  202-205℃
• 沸点：
  768.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿：可溶1mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  90.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

ADMET

毒理性

• 非人类毒性摘录

实验室动物：亚慢性或亚急性暴露/十八只雌性绵羊在16到18天的时间内接受了相当于零、5和25毫克/千克青贮料浓度的罗克福溶素。在实验期间，没有出现中毒的临床症状，罗克福溶素既没有改变临床化学指标（ALT、AST、GLDH、胆红素、血糖），也没有改变血液学参数（红细胞、白细胞和血小板的数量；血红蛋白、红细胞压积）。在实验期间，LH（促黄体生成激素）、FSH（促卵泡生成激素）和孕酮的剖面与对照期间相似。只有瘤胃液的pH值显著下降（最多0.5个单位）。

/LABORATORY ANIMALS: Subchronic or Prechronic Exposure/ eighteen female sheep received amounts of roquefortine equivalent to concentrations of zero, 5 and 25 mg/kg silage over a period of 16 to 18 days. During the experimental period no clinical signs of an intoxication could be recognized, Neither clinoco-chemical (ALT, AST, GLDH, bilirubin, blood glucose) nor hematological parameters (numbers of erythrocytes, leucocytes and thrombocytes; hemoglobin, packed cell volume) were changed by roquefortine. The profiles of LH, FSH and progesterone during the experimental period were similar to those of the control period. Only the pH of the rumen fluid decreased significantly (up to 0.5 units).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

实验室动物：发育或生殖毒性/ 研究旨在利用淡水刺胞动物水螅（Hydra attenuata，HA）对这类有害化学物质进行发育毒性的预筛选。该实验分为三个阶段进行。第一阶段仅将成年水螅暴露于各毒素的整个对数浓度。在第二阶段，通过将毒素的毒性端点括到最近的十分之一（1/10）对数，确定了毒素在成年水螅和再生人工水螅胚胎（AHE）中的最小有效浓度（MACs）。第三阶段确认了第二阶段的结果。来自HA实验的结果表明，导致毒性端点的MPA、ROQ、PA和PAT的MACs分别为：40.0、30.0、0.7和15.0 mg/L（在成年水螅中）以及30.0、20.0、0.7和15.0 mg/L（在AHE中）。PAT对水螅产生的毒性最高。这些毒素的A/D比值（发育危害指数）在1.0到1.5之间，表明这些化学物质是协同发育毒素。

/LABORATORY ANIMALS: Developmental or Reproductive Toxicity/ Studies were undertaken to prescreen these hazardous chemicals for developmental toxicity utilizing a fresh water coelenterate, Hydra attenuata (HA). The assay was performed in a series of three phases. Phase I consisted of exposing only the adult hydra to whole-log concentrations of the individual toxins. The minimal affective concentrations (MACs) of the toxins were determined in the adult hydra and regenerating artificial hydra embryos (AHE) by bracketing the toxic endpoint to the nearest tenth (1/10) of a log in Phase II. The results (from Phase II) were confirmed in Phase III. Findings from the HA assay indicated that the MACs of MPA, ROQ, PA and PAT which resulted in toxic endpoints were equal to: 40.0, 30.0, 0.7 and 15.0 mg/L (in the adult hydra) and 30.0, 20.0, 0.7 and 15.0 mg/L (in the AHE), respectively. PAT produced the highest toxicity in the hydra. The A/D ratios (developmental hazard indices) of the toxins were in the range of 1.0 to 1.5, suggesting that these chemicals are co-effective developmental toxins.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

/替代体外测试/ 通过差分紫外-可见光谱法监测了Roquefortine与大鼠和人类肝脏细胞色素P450的相互作用。研究发现它与细胞色素的不同形式发生相互作用，产生了一种II型差分光谱，这是氨基酸功能与血红素铁结合的特征。Roquefortine对经过各种诱导剂处理的大鼠微粒体表现出高亲和力，K(s)值在0.2-8微M范围内。使用人类P450酶1A1、1A2、2D6和3A4也观察到了类似的结果。Roquefortine对NAPDH细胞色素c还原酶没有影响。因此，在使用各种大鼠肝脏微粒体单独或与100微M睾酮一起使用的情况下，观察到了NADPH消耗的抑制。DEX-大鼠微粒体的酶抑制研究是通过P450 3A活性进行的，即睾酮6beta-羟基化酶（IC(50)约为10微M）或使用DEX-大鼠肝脏微粒体的溴隐亭代谢（IC(50) > 50微M）、使用苯巴比妥-大鼠肝脏微粒体的P450 3A4、苯乙非他明的N-脱甲基酶（IC(50) > 30微M）以及使用3-甲基胆烷-rat肝脏微粒体的乙氧基Resorufin代谢（IC(50) 0.1微M）、P450 1A1和1A2。将Roquefortine与结构相似的化合物进行了比较：环（Phe-His）、环（Phe-脱氢His）、环（Trp-His）、苯基组氨酸。这些研究表明，=N-咪唑基团与血红素铁配位，并且提示脱氢His基团和融合四环的存在在Roquefortine的抑制能力中起着重要作用。

/ALTERNATIVE IN VITRO TESTS/ Roquefortine interaction with rat and human liver cytochromes P450 was monitored by difference UV-vis spectroscopy. It was found to interact with different forms of the cytochromes, giving rise to a type II difference spectrum, characteristic of the binding of an amino function to the heme iron. Roquefortine exhibited high affinity for microsomes from rats treated with various inducers, the K(s) values being in the range 0.2-8 microM. Similar results were observed with human P450 enzymes 1A1, 1A2, 2D6, and 3A4. Roquefortine had no effect on NAPDH cytochrome c reductase. Therefore, inhibition of NADPH consumption was observed using various rat liver microsomes alone or in the presence of 100 microM testosterone in the case of dexamethasone (DEX)-rat microsomes. Enzymatic inhibition was studied in terms of P450 3A activities, i.e., testosterone 6beta-hydroxylase (IC(50) around 10 microM) or bromocriptine metabolism (IC(50) > 50 microM) using DEX-rat liver microsomes or P450 3A4, benzphetamine N-demethylase using phenobarbital-rat liver microsomes (IC(50) > 30 microM), and ethoxyresorufin metabolism using 3-methylcholanthrene-rat liver microsomes (IC(50) 0.1 microM), P450 1A1, and 1A2. Roquefortine was compared with compounds of similar structure: cyclo(Phe-His), cyclo(Phe-dehydroHis), cyclo(Trp-His), phenylahistin. These studies indicate that the =N- imidazole moiety coordinates with the heme iron, and suggest that the dehydroHis moiety and the presence of a fused tetracycle play an important part in roquefortine inhibitory power.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

/其他毒性信息/ 据报告，它会导致神经毒性效应并抑制革兰氏阳性菌的生长。

/OTHER TOXICITY INFORMATION/ It has been reported to cause neurotoxic effect and to inhibit Gram-positive bacteria growth.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

羊肝、胆汁、肾脏、肌肉中的洛克福酪素残留物进行分析。在16至18天的时间里，18只母羊分别服用了相当于0、5和25毫克/千克青贮料浓度的洛克福酪素。

Residues of roquefortine could be analysed in rumen fluid, feces, liver, bile, kidneys, and muscle /eighteen female sheep received amounts of roquefortine equivalent to concentrations of zero, 5 and 25 mg/kg silage over a period of 16 to 18 days/.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险类别码：
  R23/24/25
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 2
• 海关编码：
  2933990090
• 安全说明：
  S22,S36/37/39,S45

制备方法与用途

概述

据世界卫生组织（WHO）估计，每天约有5万人死于感染性疾病。革兰阳性菌（如葡萄球菌和链球菌）是引起人类感染甚至导致死亡的主要致病菌之一。其中，葡萄球菌可引发多种疾病，包括轻度皮肤脓疱症、呼吸道感染及严重情况下的脓毒症，严重者可能导致死亡。肺炎链球菌主要引起急性呼吸道感染，如中耳炎、咽炎、鼻窦炎和肺炎等；此外，它和其他链球菌还可能造成皮肤感染、脑膜炎和脓毒症，这些感染给人类带来了极大的痛苦。

目前针对革兰阳性菌感染的治疗主要依赖于抗生素，例如青霉素、头孢类、红霉素及喹诺酮类药物。然而，近年来致病菌的多重耐药性问题已严重影响了抗菌药物的临床疗效，尤其是在葡萄球菌、链球菌和肠球菌等革兰氏阳性菌中更为突出。如何克服抗生素耐药性已成为全球关注和研究的重要课题之一。

本发明从印度洋深海沉积物中的青霉菌Penicillium sp. Y32中分离得到异烟棒曲霉素C，并通过反复实验、探索，找到了规模化生产该化合物的最佳方法。

用途

具有抗革兰氏阳性菌活性的异烟棒曲霉素C（Roquefortine C）是一种强效的生物碱类化合物，可以作为革兰氏阳性菌抑制剂用于治疗由这类细菌引起的疾病。同时，它还可作为低分子量的生物探针用于生命科学研究，为开发新型抗菌药物提供了潜在的选择。

生物活性

罗氏青霉分离出的真菌环肽Roquefortine C能激活P-gp并抑制P450-3A和其他血红蛋白。此外，它对革兰氏阳性细菌具有明显的抑菌效果。

上下游信息

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	isoroquefortine C	68628-81-9	C22H23N5O2	389.457

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  异烟棒曲霉素C 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 15.0h， 以58.9%的产率得到11-bromoroquefortine C
  参考文献：
  名称：

  OxaD：来自海洋衍生真菌Penicillium oxalicumF30 的多功能吲哚硝酮合酶

  摘要：

  吲哚生物碱是一类多样化的天然产物，以其广泛的生物活性和复杂的化学结构而闻名。在这一类中很少观察到吲哚硝酮，例如 avrainvillamide 和 waikialoid，它们具有强大的生物活性。本文描述了来自海洋来源的真菌草酸青霉 F30 的 oxa 基因簇以及 OxaD 的特征，OxaD 是一种黄素依赖性氧化酶，可生成 roquefortine L，一种含硝酮的中间体，用于 oxaline 的生物合成。通过光谱方法和 1,3-偶极环加成与丙烯酸甲酯确认了 roquefortine L 中的硝酮官能度。OxaD 是一种多功能生物催化剂，可将一系列带有二氢吲哚系统的半合成 roquefortine C 衍生物转化为它们各自的硝酮。

  DOI：

  10.1021/jacs.6b04915
• 作为产物：
  描述：

  在 ammonium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以17 mg的产率得到异烟棒曲霉素C
  参考文献：
  名称：

  The Total Synthesis of Roquefortine C and a Rationale for the Thermodynamic Stability of Isoroquefortine C over Roquefortine C

  摘要：

  The first total synthesis of roquefortine C is achieved by implementation of a novel elimination strategy to construct the thermodynamically unstable E-dehydrohistidine moiety. Molecular modeling studies are presented which explain the instability of the roquefortine C structure compared to that of isoroquefortine C.

  DOI：

  10.1021/ja800067q

文献信息

• ——
  作者：N. G. Vinokurova、K. F. Turchin、B. P. Baskunov、M. U. Arinbasarov

  DOI：10.1023/a:1020355524445

  日期：——

  Reactions of roquefortin with alkyl chloroformates provide 3-(1-(alkoxycarbonyl)imidazol-4-ylmethylene]-10b-(1,1-dimethyl-2-propenyl)-5a, 10b, 11,11a-tetrahydro-2H-pyrazinol[1',2':1,5]pyrrolo[2,3-b]indole-1,4(3H,6H)-diones.
• The Total Synthesis of Roquefortine C and a Rationale for the Thermodynamic Stability of Isoroquefortine C over Roquefortine C
  作者：Ning Shangguan、Warren J. Hehre、William S. Ohlinger、Mary Pat Beavers、Madeleine M. Joullié

  DOI：10.1021/ja800067q

  日期：2008.5.1

  The first total synthesis of roquefortine C is achieved by implementation of a novel elimination strategy to construct the thermodynamically unstable E-dehydrohistidine moiety. Molecular modeling studies are presented which explain the instability of the roquefortine C structure compared to that of isoroquefortine C.
• OxaD: A Versatile Indolic Nitrone Synthase from the Marine-Derived Fungus <i>Penicillium oxalicum</i> F30
  作者：Sean A. Newmister、Claire M. Gober、Stelamar Romminger、Fengan Yu、Ashootosh Tripathi、Lizbeth Lorena L. Parra、Robert M. Williams、Roberto G. S. Berlinck、Madeleine M. Joullié、David H. Sherman

  DOI：10.1021/jacs.6b04915

  日期：2016.9.7

  that generates roquefortine L, a nitrone-bearing intermediate in the biosynthesis of oxaline. Nitrone functionality in roquefortine L was confirmed by spectroscopic methods and 1,3-dipolar cycloaddition with methyl acrylate. OxaD is a versatile biocatalyst that converts an array of semisynthetic roquefortine C derivatives bearing indoline systems to their respective nitrones. This work describes the

  吲哚生物碱是一类多样化的天然产物，以其广泛的生物活性和复杂的化学结构而闻名。在这一类中很少观察到吲哚硝酮，例如 avrainvillamide 和 waikialoid，它们具有强大的生物活性。本文描述了来自海洋来源的真菌草酸青霉 F30 的 oxa 基因簇以及 OxaD 的特征，OxaD 是一种黄素依赖性氧化酶，可生成 roquefortine L，一种含硝酮的中间体，用于 oxaline 的生物合成。通过光谱方法和 1,3-偶极环加成与丙烯酸甲酯确认了 roquefortine L 中的硝酮官能度。OxaD 是一种多功能生物催化剂，可将一系列带有二氢吲哚系统的半合成 roquefortine C 衍生物转化为它们各自的硝酮。