托利咪酮 | 41964-07-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 托利咪酮
• 中文别名: 5-(3-甲基苯酚基)-2-(1H)-嘧啶酮
• 英文名称: Tolimidone
• 英文别名: 5-(3-methylphenoxy)-1H-pyrimidin-2-one
• CAS: 41964-07-2
• 化学式: C₁₁H₁₀N₂O₂
• 分子量: 202.213
• InChiKey: HJQILFPVRNHTIG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  163-164℃
• 密度：
  1.22
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为15mg/mL（澄清溶液）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  50.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 海关编码：
  2933599090
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H319
• 危险性防范说明：
  P305 + P351 + P338
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

托利咪酮可以作为母核制备一系列具有生物活性的物质。

应用与制备 将99.1克（1.5摩尔）85% KOH粒料装入配有压力滴液漏斗的3升三颈烧瓶中，同时加入一个带有搅拌器和溶剂引出冷凝器的干燥烧瓶。向搅拌下的热KOH颗粒中加入170.0克（1.5摩尔）间甲酚，并在90-100℃保持反应物温度，以防止酚盐阴离子沉淀。获得澄清的熔融钾-间苯二甲酸盐和水溶液。

随后，在搅拌下向上述熔融溶液中加入375克氯乙醛二乙基缩醛（沸点152-6°C），控制加料速度使混合物保持在90-100℃。将混合物快速搅拌并加热，通过冷凝器顶部除去共沸物（包括缩醛和水）。继续蒸馏直至温度达到140-150℃。

冷却时，共沸物分离为水层和缩醛层。缩醛可以回收加入反应混合物中。剧烈搅拌混合物，并在6小时或过夜期间加热，期间分离出固体氯化钾。将粗制的混合物倒入搅拌下的冰水和乙醚溶液中，分层后，水层用两份乙醚洗涤。

合并的乙醚溶液用冷2N NaOH溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥、活性炭处理，在蒸汽浴上浓缩得到424克移动的琥珀色油。通过大气压蒸馏去除残留的痕量乙醚，再在吸水器压力（20mmHg）下通过蒸馏除去过量氯乙醛二乙基缩醛。最终在高真空条件下于0.2-0.3mmHg、90-95℃下进行蒸馏，得到291.7克间甲基苯氧基乙醛二乙基缩醛，为透明无色油状物。

生物活性与靶点 MLR-1023（托利咪酮，CP-26154）是Lyn激酶的激活剂，并且是一种新型的胰岛素受体增强剂，在患有2型糖尿病的小鼠模型中快速并持久地改善了葡萄糖稳态。

靶点

Target	Value
胰岛素受体
Lyn	(细胞自由体系)

体外研究 在体外激酶筛选实验中，MLR-1023激活了非受体连接的Src相关酪氨酸激酶Lyn。其提高了Lyn激酶的Vmax，EC50值为63 nM。这种Lyn激酶的激活不依赖于ATP结合位点，说明MLR-1023通过变构机制调节此激酶。

体内研究 MLR-1023所介导的血糖降低效应依赖于Lyn激酶的活性。该化合物是一种能够增强胰岛素受体功能的小分子，在患有糖尿病的动物模型中产生了迅速并持久的血糖降低效果。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-3-甲基苯 在 sodium ethanolate 、 溶剂黄146 、 尿素 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 托利咪酮
  参考文献：
  名称：

  톨리미돈의 대량 제조 방법

  摘要：

  该专利涉及一种用于大规模生产高纯度和均匀粒度分布的托利米酮(tolimidone)的方法，更详细地说，通过使用四丁基溴化铵催化剂和乙醇再结晶，可以在比传统技术更短的时间内生产高纯度的托利米酮，并且可以保持水含量和粒度分布稳定，适用于工业大规模生产的方法。

  公开号：

  KR101827744B1

文献信息

• [EN] GLP-1R MODULATING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS MODULATEURS DE GLP-1R
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2021081207A1

  公开（公告）日：2021-04-29

  The present disclosure provides GLP-1R agonists, and compositions, methods, and kits thereof. Such compounds are generally useful for treating a GLP-1R mediated disease or condition in a human.

  本公开提供GLP-1R激动剂，以及其组合物、方法和试剂盒。这些化合物通常用于治疗人体中GLP-1R介导的疾病或症状。
• [EN] PRODRUG COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT<br/>[FR] COMPOSITIONS DE PROMÉDICAMENT ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT
  申请人：AQUESTIVE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021087359A1

  公开（公告）日：2021-05-06

  Pharmaceutical compositions include a prodrug of epinephrine are described.

  药物组合物包括表述的肾上腺素前药。
• Multi-functional ionic liquid compositions for overcoming polymorphism and imparting improved properties for active pharmaceutical, biological, nutritional, and energetic ingredients
  申请人：Rogers D. Robin

  公开号：US20070093462A1

  公开（公告）日：2007-04-26

  Disclosed are ionic liquids and methods of preparing ionic liquid compositions of active pharmaceutical, biological, nutritional, and energetic ingredients. Also disclosed are methods of using the compositions described herein to overcome polymorphism, overcome solubility and delivery problems, to control release rates, add functionality, enhance efficacy (synergy), and improve ease of use and manufacture.

  揭示了离子液体及制备活性药物、生物、营养和能量成分的离子液体组合物的方法。还揭示了利用本文描述的组合物的方法，以克服多型性、克服溶解度和输送问题、控制释放速率、增加功能性、增强功效（协同作用）以及改善易用性和制造工艺。
• [EN] 2 - BENZYL, 3 - (PYRIMIDIN- 2 -YL) SUBSTITUTED PYRAZOLES USEFUL AS SGC STIMULATORS<br/>[FR] PYRAZOLES 2-BENZYLE, 3-(PYRIMIDIN-2-YLE)-SUBSTITUÉS UTILES COMME STIMULATEURS DE SCG
  申请人：IRONWOOD PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2013101830A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  2-Benzyl, 3 - (pyrimidin- 2 -YL) substituted pyrazoles are described. They are useful as stimulators of sGC, particularly NO - independent, heme - dependent stimulators. These compounds may be useful for treating, preventing or managing various disorders that are herein disclosed.

  描述了2-苄基，3-（嘧啶-2-基）取代的吡唑啉。它们可作为sGC的刺激剂，特别是NO-独立的、血红蛋白依赖的刺激剂。这些化合物可能对治疗、预防或管理本文披露的各种疾病有用。
• [EN] DEUTERATED SGC STIMULATORS<br/>[FR] STIMULATEURS DE SGC DEUTÉRÉS
  申请人：CYCLERION THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021195403A1

  公开（公告）日：2021-09-30

  The present disclosure relates to stimulators of soluble guanylate cyclase (sGC), pharmaceutical formulations comprising them and their uses thereof, alone or in combination with one or more additional agents, for treating various diseases, wherein an increase in the concentration of nitric oxide (NO) or an increase in the concentration of cyclic Guanosine onophosphate (cGMP), or both, or an upregulation of the NO pathway is desirable. The compounds are of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 and Y9 is independently selected from hydrogen and deuterium, as well as pharmaceutical compositions, methods and uses thereof.

  本公开涉及可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的激动剂，包含它们的药物配方及其单独或与一个或多个额外药剂组合使用以治疗各种疾病，其中增加一氧化氮（NO）浓度或增加环鸟苷酸单磷酸（cGMP）浓度，或两者，或上调NO途径是可取的。化合物为Formula I:或其药用盐，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9中的每一个可独立选择自氢和氘，以及其药用组合物、方法和用途。