曲普瑞林 | 57773-63-4

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 促性激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 中文名称: 曲普瑞林
• 中文别名: 普瑞林；垂普托雷林
• 英文名称: triptorelin
• 英文别名: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DTrp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂；(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 57773-63-4
• 化学式: C₆₄H₈₂N₁₈O₁₃
• 分子量: 1311.47
• InChiKey: VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N

物化性质

• 熔点：
  >180°C (dec.)
• 比旋光度：
  D23 -58.8° (c = 0.33 in acetic acid)
• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于水基（轻微）、甲醇（非常轻微、加热、超声处理）
• 稳定性/保质期：
  常温常压下稳定，避免接触水。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  95
• 可旋转键数：
  33
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  490
• 氢给体数：
  17
• 氢受体数：
  15

ADMET

代谢

促性腺激素释放激素类似物曲普托林(triptorelin)在人体的代谢尚不清楚；然而，代谢可能不涉及肝酶，如细胞色素P450。曲普托林是否影响或如何影响其他代谢酶的了解也很有限。曲普托林没有已知的代谢产物。

The metabolism of triptorelin in humans is not well understood; however, metabolism likely does not involve hepatic enzymes such as cytochrome P450. Whether or not triptorelin affects, or how it affects other metabolizing enzymes is also poorly understood. Triptorelin has no identified metabolites.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

长期使用曲普托林与2%至5%的患者血清酶水平升高有关，尽管这些升高很少超过正常上限的三倍。

Long term triptorelin is associated with serum enzyme elevations in 2% to 5% of patients, although the elevations are rarely above three times the upper limit of normal (

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

肽戈瑞林帕莫酸盐

Compound:triptorelin pamoate

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

静脉注射曲普瑞林后，曲普瑞林可被完全吸收。

Following IV administration of triptorelin, triptorelin is completely absorbed.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

消除曲普托林涉及到肾脏和肝脏。

Elimination of triptorelin involves both the kidneys and the liver.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在健康男性中，单次静脉注射0.5毫克的曲普托林肽后，其分布体积为30至33升。

After a single IV dose of 0.5mg, the volume of distribution of triptorelin peptide in healthy males was 30 - 33L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在健康的男性志愿者中，曲普托林的总体清除率为211.9毫升/分钟。

In healthy male volunteers, total clearance of triptorelin was 211.9 mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R60
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2937190000

制备方法与用途

抗肿瘤药物

曲普瑞林是一种抗肿瘤药物，其活性成分是合成的促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，又称色氨瑞林、达菲林或戈那瑞林。这种药物通过结构改良将天然分子中的第六个左旋甘氨酸替换为右旋色氨酸，使其作用更显著且血浆半衰期更长，具有更高的药效。

曲普瑞林的肌内注射会最初刺激垂体释放促黄体生长素 (LH)及促卵泡成熟素(FSH)，随后由于长期刺激导致促性腺激素的释放减少，从而使性激素降低至去势水平。上述作用是可逆的。皮下给药吸收迅速，Tmax为15分钟，1小时内达到最大效应；缓释制剂肌内注射可持续维持疗效28天以上。

曲普瑞林主要用于治疗子宫内膜异位症、激素依赖性的前列腺癌、乳腺癌、儿童真性性早熟，并可用于辅助生育技术。

生物活性

曲普瑞林又称醋酸曲普瑞林注射液，为合成的促性腺激素释放激素(GnRH)十肽同类物，活性比天然的GnRH更强。该药物能调节血液中的促黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、睾酮（T）及雌二醇（E2）水平以达到各种目的。

作用原理

曲普瑞林通过强烈抑制促性腺激素的分泌来发挥作用，其活性比天然的GnRH更强。药物开始给药后，血液中的LH、FSH、睾酮以及雌二醇等水平会出现短暂高峰，在连续给药后这些指标会持续下降。

这种作用原理赋予了曲普瑞林多种功效，现为治疗中枢性性早熟最理想的药物。它可以迅速有效地抑制第二性征的成熟和身体呈直线生长的速度，停药后青春期发育生物的自然过程不受影响。临床多用于性早熟、前列腺癌、子宫内膜异位症、女性不孕和子宫肌瘤。

不良反应

曲普瑞林的主要不良反应包括：

• 在男性治疗初期可能出现泌尿障碍、乳房肿胀及疼痛，伴随潮热、性欲减退及阳痿。
• 罕见男子女性型乳房、睾丸萎缩及睡眠紊乱。
• 在儿童治疗第一周可能会出现女孩少量阴道出血，通常通过短期附加治疗可以纠正。
• 在女性治疗期间可能出现潮热、出血或出血斑、阴道干燥、头痛和虚弱等，联合使用促性腺激素时可引起腹腔和盆腔疼痛。由于雌激素浓度降低至绝经后水平，可能导致轻微骨小梁基质丢失。通常在治疗停止后的六到九个月内会恢复正常。子宫内膜异位症患者用药后可能会出现不可逆的闭经。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  曲普瑞林 在 α-chymotrypsin 作用下， 以 phosphate buffer 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 pGlu-His-Trp
  参考文献：
  名称：

  Identification of the Degradation Products of Gonadorelin and Three Analogues in Aqueous Solution

  摘要：

  Degradation products of the peptides gonadorelin and its analogues buserelin, goserelin, and triptorelin were characterized with LC/MS, chiral amino acid analysis, and FAB-MS(-MS). Differences in chemical structures of gonadorelin, its analogues, and their respective decomposition products were evaluated in relation to the putative degradation mechanisms. In acidic solution, gonadorelin and triptorelin are deamidated, whereas buserelin and goserelin undergo debutylation. In the pH range 5−6, the peptide backbone of all four analogues is hydrolyzed at the N-terminal side of the 4serine residue. The hydroxyl moiety of the 4serine residue catalyzes this hydrolysis. Goserelin possesses an azaglycinamide residue, which is also subject to degradation in the neutral pH region. At pH > 7, 4serine epimerization is the main pathway of degradation of all four peptides. Parallel to the epimersation, hydrolysis of gonadorelin, goserelin, and triptorelin occurs.

  DOI：

  10.1021/ac970634x
• 作为产物：
  描述：

  在 三异丙基硅烷 、 1,2-乙二硫醇 、 三氟乙酸 作用下， 反应 2.0h， 生成 曲普瑞林
  参考文献：
  名称：

  Methods for the production of peptide derivatives

  摘要：

  这项发明涉及一种通过固相合成和后组装溶液相合成相结合的方法制备C-末端酰胺衍生物的肽。这些C-末端酰胺衍生物的肽进一步转化为肽醋酸酯。该发明还涉及纯肽醋酸酯和受保护的肽前体。

  公开号：

  US20060276626A1

文献信息

• [EN] IMPROVEMENTS IN SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS<br/>[FR] AMÉLIORATIONS DANS LA SYNTHÈSE PEPTIDIQUE EN PHASE SOLIDE
  申请人：CEM CORP

  公开号：WO2017070512A1

  公开（公告）日：2017-04-27

  An improved method of deprotection in solid phase peptide synthesis is disclosed. In particular the deprotecting composition is added in high concentration and small volume to the mixture of the coupling solution, the growing peptide chain, and any excess activated acid from the preceding coupling cycle, and without any draining step between the coupling step of the previous cycle and the addition of the deprotection composition for the successive cycle. Thereafter, the ambient pressure in the vessel is reduced with a vacuum pull to remove the deprotecting composition without any draining step and without otherwise adversely affecting the remaining materials in the vessel or causing problems in subsequent steps in the SPPS cycle.

  揭示了一种改进的固相肽合成去保护方法。具体来说，去保护组合物以高浓度和小体积添加到偶联溶液、生长中的肽链以及前一偶联周期中任何多余的活化酸的混合物中，且在前一周期的偶联步骤与下一个周期的去保护组合物添加之间没有任何排液步骤。然后，通过真空抽取来降低容器中的环境压力，以去除去保护组合物，无需任何排液步骤，也不会对容器中剩余的材料造成不利影响或在固相肽合成周期的后续步骤中引起问题。
• Evaluation of 111In-Labeled GnRH-I Tracer for SPECT Tumor Imaging
  作者：M. Zoghi、S. Attar Nosrati、F. Rogni、B. Mahdiyani

  DOI：10.1134/s1066362219020164

  日期：2019.3

  The serum stability of the tracer was determined up to 24 h. The 111In-peptide chelate exhibits high stability. The binding affinity of Triptorelin peptide was determined in a binding assay for both human and rat GnRH receptors. For in vivo studies, 111In-peptide was injected intravenously via the tail vein to rats. In vitro radioligand binding assays were performed with GnRHR-expressing human cell

  进行了用于诊断SPECT成像的[ 111 In] -DOTA-Triptorelin（[ 111 In] -DOTA-TRP）的全合成，质量控制和临床前评估。对于111 In标记，在肽合成之后，使用pSCN-Bn-DOTA与DOTA缀合。在优化条件下制备的合成缀合物，使用反相半制备柱，使用水：乙腈混合物的梯度进行纯化。分子量通过质谱确认。用500–550 MBq的111 In氯化物（在0.2 M HCl中）标记缀合的曲普瑞林。在优化条件下制备的产物的放射化学纯度为约98％（RTLC）和> 95％（HPLC）。测定示踪剂的血清稳定性直至24小时。的111肽内螯合物表现出高稳定性。在对人和大鼠GnRH受体的结合测定中确定曲普瑞林肽的结合亲和力。为了进行体内研究，通过尾静脉向大鼠静脉内注射111 In肽。体外放射性配体结合测定是用表达GnRHR的人类细胞系进行的，使用[ 125 I]曲普林作为标
• [EN] BIOIMPLANT FORMULATION<br/>[FR] PREPARATION POUR BIOIMPLANTS
  申请人：PEPTECH LIMITED

  公开号：WO2000004897A1

  公开（公告）日：2000-02-03

  A pharmaceutical and/or veterinary formulation comprising about 2-30 % (w/w) (on an active basis) of at least one active agent, about 0.5-20.0 % (w/w) of a pore-forming agent and the balance stearin. Such formulations provide sustained release of the at least one active agent in humans and other animals for periods of 7 days up to about 2 years.

  一种药物和/或兽医制剂，包含约2-30%（w/w）（在活性基础上）的至少一种活性成分，约0.5-20.0%（w/w）的孔形成剂和平衡的硬脂酸甘油酯。这样的配方可以在人类和其他动物体内提供持续释放至少一种活性成分的效果，持续时间可长达7天至约2年。
• Process for producing LH-RH derivatives
  申请人：Itoham Foods Inc.

  公开号：US06448031B1

  公开（公告）日：2002-09-10

  This invention relates to a method for producing an LH-RH derivative, characterized in that a peptide fragment shown by general formula (1): pGlu-His-Trp-OR1 (where R1 denotes a lower alkyl) and a peptide fragment shown by general formula (2): H-Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-Y (where X denotes an amino acid selected from the group consisting of D-amino acids such as D-Leu, D-Ser(But), D-Trp, and (2-napthyl)-D-Ala, and Gly, and Y denotes Gly-NH2, Azgly(Azaglycine)-NH2 or NHR2 (R2 is lower alkyl)) are allowed to react in the presence of chymotrypsin or a chymotrypsin-like enzymes, to produce the LH-RH derivative shown by general formula (3): pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-Y (where X and Y are as defined above). Since the method does not accompany a side reaction such as racemization, it enables simple separation and purification of LH-RH derivatives. Moreover the method enables to provide high yields, as well as recovery and recycling of unreacted peptide fragments, therefore it is valuable in industrial use.

  本发明涉及一种生产LH-RH衍生物的方法，其特征在于在胰蛋白酶或类胰蛋白酶的存在下，让一般式（1）所示的肽片段：pGlu-His-Trp-OR1（其中R1表示低碳基）和一般式（2）所示的肽片段：H-Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-Y（其中X表示从D-氨基酸中选择的氨基酸，例如D-Leu、D-Ser（But）、D-Trp和（2-萘基）-D-Ala，以及Gly，Y表示Gly-NH2、Azgly（Azaglycine）-NH2或NHR2（其中R2是低碳基））反应，以产生一般式（3）所示的LH-RH衍生物：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-Y（其中X和Y如上所定义）。由于该方法不伴随着类似于旋光异构化的副反应，因此可以简单地分离和纯化LH-RH衍生物。此外，该方法能够提供高产率，并回收和再利用未反应的肽片段，因此在工业用途上具有重要价值。
• Purification of Organic Compounds Using Surrogate Stationary Phases on Reversed Phase Columns
  申请人：NEULAND HEALTH SCIENCES PRIVATE LIMITED

  公开号：US20150360146A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  There are only two ways to increase the amount of sample that can be purified by preparative reversed phase high performance liquid chromatography (Prep-RP-HPLC) in a single run: (1) The traditional approach is to use a bigger column (greater amount of stationary phase); and (2) Use displacement chromatography which uses the stationary phase more effectively. This invention describes a unique Prep-RP-HPLC technique that uses a C-18/C-8 derivatized silica coated with a hydrophobic quaternary ammonium salt or quaternary phosphonium salt to result in 7 to 12 fold increase in sample loading (of the crude mixture of organic compounds including synthetic crude peptides) in contrast to the conventional Prep-RP-HPLC technique. This increase in sample loading capacity and output is due to the additional surrogate stationary phase characteristic of the C-18/C8 bound quaternary salt. The quaternary surfactant is bound to the C-18/C-8 chains and silanols of the stationary phase.

  在单次运行中，只有两种方法可以增加制备性反相高效液相色谱（Prep-RP-HPLC）可纯化样品的数量：（1）传统方法是使用更大的柱子（更多的固定相）；（2）使用位移色谱，更有效地利用固定相。本发明描述了一种独特的制备性反相高效液相色谱技术，该技术使用C-18 / C-8衍生的硅胶，涂有疏水性季铵盐或季膦盐，与传统的Prep-RP-HPLC技术相比，可将样品负荷（包括合成粗制肽的有机化合物混合物）提高7到12倍。这种样品负荷容量和产出的增加是由于C-18 / C8结合的季铵盐的额外代理固定相特性。季铵表面活性剂结合到固定相的C-18 / C-8链和硅醇上。