氟他胺 | 13311-84-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 激素类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 氟他胺
• 中文别名: 3-三氟甲基-4-硝基苯基异丁酰氨；依米丁.吐根碱；2-甲基-N-[4-硝基-3-三氟甲基苯基]丙酰胺；氟他米特；2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；氟硝丁酰胺
• 英文名称: Flutamide
• 英文别名: 2-Methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide
• CAS: 13311-84-7
• 化学式: C₁₁H₁₁F₃N₂O₃
• mdl: MFCD00072009
• 分子量: 276.215
• InChiKey: MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  112 °C
• 沸点：
  400.3±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.3649 (estimate)
• 溶解度：
  几乎不溶于水，易溶于丙酮和乙醇（96%）。
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  160 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.363
• 拓扑面积：
  74.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

氟他胺被迅速且广泛代谢，给药后1小时，氟他胺仅占血浆放射活性的2.5%。

Flutamide is rapidly and extensively metabolized, with flutamide comprising only 2.5% of plasma radioactivity 1 hour after administration.

来源:DrugBank

代谢

氟他胺已知的人类代谢物包括2-羟基-氟他胺。

Flutamide has known human metabolites that include 2-hydroxy-flutamide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

代谢

非那雄胺（Flutamide）被迅速且广泛代谢，给药1小时后，血浆中非那雄胺仅占放射性活性的2.5%。 消除途径：非那雄胺及其代谢物主要通过尿液排泄，在72小时内，单次剂量的仅有4.2%通过粪便排出。 半衰期：非那雄胺的α-羟基代谢物（一种活性代谢物）的血浆半衰期大约为6小时。

Flutamide is rapidly and extensively metabolized, with flutamide comprising only 2.5% of plasma radioactivity 1 hour after administration. Route of Elimination: Flutamide and its metabolites are excreted mainly in the urine with only 4.2% of a single dose excreted in the feces over 72 hours. Half Life: The plasma half-life for the alpha-hydroxylated metabolite of flutamide (an active metabolite) is approximately 6 hours.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

氟他胺是一种非甾体抗雄激素药物，通过结合雄激素受体，阻止内源性和外源性睾酮的作用。此外，氟他胺还能有效抑制睾酮刺激的前列腺DNA合成。而且，它还能抑制前列腺细胞核对雄激素的摄取。

Flutamide is a nonsteroidal antiandrogen that blocks the action of both endogenous and exogenous testosterone by binding to the androgen receptor. In addition Flutamide is a potent inhibitor of testosterone-stimulated prostatic DNA synthesis. Moreover, it is capable of inhibiting prostatic nuclear uptake of androgen.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

慢性氟他胺治疗与高达62%的患者血清转氨酶水平升高有关，但显著升高（超过上限5倍）的仅有3%至5%。这些异常大多数是短暂的、无症状的，不需要调整剂量或停药。然而，在0.1%至1%的患者中，可能会出现伴有症状和黄疸的急性肝损伤，这种损伤可能会持续、严重，甚至致命。发病潜伏期范围从1个月到10个月不等（案例2和3），平均为3个月。过敏表现和自身抗体罕见。肝酶升高的模式最常见的是肝细胞型，但也有许多胆汁淤积和混合模式的病例被描述。在许多出版物中描述了需要紧急肝移植的肝衰竭和致命案例，FDA MedWatch计划在前5年内报告了20例致命案例。在治疗多毛症或痤疮的儿童和年轻女性中也有致命案例的报道（案例1）。 目前对于肝功能检测的常规监测建议包括在氟他胺治疗的前4个月每月检测ALT水平，并在之后定期检测，如果ALT水平超过上限2倍，应立即停药。尽管如此，尽管进行了这样的监测，仍然发生了特征明确的致命案例，损伤的发生是突然的，在停用氟他胺后损伤持续了几周。这种损伤可能部分与剂量有关，因为长期使用较低剂量的氟他胺（62.5和125毫克/天）并未与高比率的ALT升高或临床上明显的肝损伤相关联。 可能性评分：A（临床上明显肝损伤的已知原因）。

Chronic therapy with flutamide is associated with elevations in serum aminotransferase levels in up to 62% of patients, but marked elevations (above 5 times ULN) in only 3% to 5%. Most of these abnormalities are transient, asymptomatic and do not require dose adjustment or drug discontinuation. However, in 0.1% to 1% of patients, acute liver injury with symptoms and jaundice arises which can be prolonged, severe and even fatal. The latency of onset ranges widely from 1 to 10 months (Cases 2 and 3), averaging 3 months. Allergic manifestations are rare as are autoantibodies. The pattern of liver enzyme elevations is most commonly hepatocellular, but many cases with cholestatic and mixed patterns have been described. Liver failure with a requirement for emergency liver transplantation or fatality has been described in many publications with 20 fatal cases reported from the FDA MedWatch program during the first 5 years of its availability. Fatal cases have been reported in children and young women being treated for hirsutism or acne (Case 1). Current recommendations for routine monitoring of liver tests include ALT levels monthly for the first 4 months of flutamide therapy and regularly thereafter with prompt discontinuation if ALT levels rise above twice ULN. Nevertheless, well characterized fatal cases have occurred despite such monitoring, the onset of injury being abrupt and injury continuing for several weeks after discontinuation of flutamide. The injury may be partially dose related as long term use of lower doses of flutamide (62.5 and 125 mg/day) has not been associated with high rates of ALT elevations or clinically apparent liver injury. Likelihood score: A (well known cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：氟他胺

Compound:flutamide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

迅速且完全吸收。

Rapidly and completely absorbed.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

氟他胺及其代谢物主要在尿液中排泄，单次剂量的4.2%在72小时内通过粪便排泄。

Flutamide and its metabolites are excreted mainly in the urine with only 4.2% of a single dose excreted in the feces over 72 hours.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S36
• 危险类别码：
  R20/21/22,R63
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2924299090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  UG5700000
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H302,H312,H332,H361
• 危险性防范说明：
  P280
• 储存条件：
  存储于室温下

SDS

氟他胺 修改号码：5

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模块 1. 化学品
产品名称： Flutamide
修改号码： 5

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
急性毒性（经口） 第4级
皮肤腐蚀/刺激 第2级
严重损伤/刺激眼睛 2A类
生殖毒性 第2级
特异性靶器官毒性 肝脏
- 单一接触 [第1级]
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 危险
危险描述 吞咽有害。
造成皮肤刺激
造成严重眼刺激
怀疑会损害生育能力或胎儿
对器官引起损害： 肝脏
防范说明
[预防] 使用前获取特定手册。
处理前必须阅读并理解所有安全措施。
切勿吸入。
使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
穿戴防护手套/护目镜/防护面具。
氟他胺 修改号码：5

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模块 2. 危险性概述
[急救措施] 食入：若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
眼睛接触：用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续冲洗。
眼睛接触：求医/就诊
皮肤接触：用大量肥皂和水轻轻洗。
若皮肤刺激：求医/就诊。
脱掉被污染的衣物，清洗后方可重新使用。
如接触到或相关接触：求医/就诊。
[储存] 存放处须加锁。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 氟他胺
百分比： >98.0%(GC)
CAS编码： 13311-84-7
俗名： 4'-Nitro-3'-(trifluoromethyl)isobutyranilide , 2-Methyl-N-[4-nitro-3-
(trifluoromethyl)phenyl]propionamide
分子式： C11H11F3N2O3

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。
求医/就诊。
食入： 求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露
紧急措施： 处并处在上风处。
泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
氟他胺 修改号码：5

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模块 7. 操作处置与储存
操作处置注意事项： 避免所有部位的接触！
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
存放处须加锁。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
光敏
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
手部防护： 防渗手套。
眼睛防护： 护目镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 极淡的黄色-浅黄绿色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 112°C
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 不溶于
[其他溶剂]
易溶于： 甲醇, 丙酮, 乙酸乙酯
溶于： 醚, 氯仿
不溶于： 石油醚
log水分配系数 = 3.35

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氟化氢

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： ipr-rat LD50:289 mg/kg
orl-dog LD50:>2 g/kg
orl-man TDLo:310 mg/kg/31D-I
orl-rat LD50:787 mg/kg
scu-rat TDLo:10 mg/kg
氟他胺 修改号码：5

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模块 11. 毒理学信息
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： dni-rat-lvr 50 umol/L
致癌性： orl-rat TDLo:2730 mg/kg/1Y-I
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： scu-rat TDLo:150 mg/kg(15D male)
scu-rat TDLo:650 mg/kg(10-22D preg)
orl-rat TDLo:28 mg/kg(28D male)
orl-rat TDLo:1050 mg/kg(14-20D preg)
RTECS 号码: UG5700000

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 3.35
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

氟他胺概述

氟他胺是一种非类固醇雄性激素拮抗剂，属于酰基苯胺类药物。作为前列腺癌的一线治疗药物，它最初由美国Schering-Plough公司设计并合成于1989年，率先在美国上市。由于氟他胺自身无任何激素活性，对心血管系统无不良影响，并且可以保持患者的性功能，因此在全球范围内逐渐成为治疗前列腺癌和前列腺增生的常用药物，同时也可用于与雄激素相关的非前列腺疾病。研究表明，其低不良反应率以及良好的耐受性使其广泛应用。

理化性质

氟他胺为暗黄色或黄色粉末状物质，在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，但在氯仿中溶解度较高，在水中几乎不溶。

药理作用

氟他胺通过与雄激素竞争肿瘤部位的受体，阻止细胞对雄激素的摄取，并抑制雄激素与靶器官结合。药物与受体结合后形成复合物进入细胞核内，再与核蛋白结合，从而抑制肿瘤细胞生长。

药动学

口服吸收迅速，1小时后大部分被代谢，主要代谢产物为氟他胺羟化物，具有与原药相似的抗雄激素活性。其半衰期约为5-6小时。在大鼠体内，6小时达到组织药物浓度峰值，胃肠道、肝和肾脏中的浓度最高。口服200mg后24小时内约28%的药物从尿中排出，之后四天内每日排出量迅速下降；而粪便排出的药物仅为全天药量的0.9%。

合成

1. 酰化反应：异丁酸酐与3-三氟甲基苯胺在30%氢氧化钠吸附剂作用下于甲苯中进行酰化反应，生成2-甲基-N-[(3-三氯甲基)苯基]丙酰胺。
2. 硝化反应：该化合物经过-10至-5°C温度条件下与混酸硝化的步骤，得到氟他胺。

适应证

适用于前列腺癌的治疗。对初治及复治患者均有效，皮肤科主要用于多毛症和痤疮。

不良反应

1. 男性乳房女性化、触痛甚至溢乳现象。
2. 腹泻、恶心、呕吐、食欲增加、失眠和疲劳等消化道症状。
3. 性欲减低、肝功能异常及精子计数减少的罕见副作用。
4. 心血管影响相较于己烯雌酚较小。
5. 孕妇使用可能会引起胎儿假两性畸形。

注意事项

1. 需定期检查肝功能和精子计数，若出现异常应减量或停药。
2. 该药物可增加睾酮和雌二醇的血浆浓度，可能引发体液潴留。
3. 与促性腺激素释放激素类似物合用可增强疗效；与华法林合用则需调整剂量。

规格

• 片剂：0.25g
• 胶囊剂：0.125g;0.25g

化学性质

黄色结晶性粉末，几乎不溶于水。熔点范围为111.5-112.5℃（苯）。小鼠口服LD₅₀值为795.5-898.1 mg/kg。

用途

非甾体类雄性激素拮抗药，能抑制睾丸素转变为二氢睾丸素，并在前列腺内，在细胞水平上阻断二氢睾丸素与细胞核内受体的结合，从而抑制雄激素对前列腺的生长刺激作用。口服有效，适用于治疗前列腺癌和前列腺肥大症。

生产方法

1. 三氟甲基苯经过硝化生成间硝基三氟甲基苯，还原后得到间三氟甲基苯胺。
2. 和异丁酰氯反应后再进行硝化反应制得氟硝丁酰胺。
3. 或通过3-三氟甲基-4-硝基苯胺和异丁酰氯直接进行酰化合成。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氟他胺 以 乙腈 为溶剂， 以43 mg的产率得到N-[4-hydroxy 3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanamide
  参考文献：
  名称：

  Comparison of photoreactions of flutamide in acetonitrile and 2-propanol solvents in the absence of cage-forming compounds

  摘要：

  Flutamide(2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethylphenyl)]propanamide) is a widely used anti-cancer drug. It has been reported that photodermatosis is occasionally induced when an individual taking flutamide is exposed to sunlight. In this study, we found that flutamide undergoes different photoreactions in two different solvents: acetonitrile and 2-propanol. The photo-induced nitro-nitrite rearrangement was the predominant reaction when a flutamide solution in acetonitrile was irradiated with UV light, and phenoxy radicals and nitrogen monoxide were generated. The nitrogen monoxide recombined with the phenoxy radical at the ortho position and was oxidized by the oxygen dissolved in the acetonitrile. The final product was o-nitrophenol derivative. However, the photoreduction of the nitro group followed by solvolysis of the trifluoromethyl group was observed when a flutamide solution in 2-propanol was irradiated with UV light. The three fluorine atoms in the trifluoromethyl group were eliminated by being nucleophilically attacked by a solvent molecule, resulting in an ester bond with 2-propanol being formed. (C) 2014 Elsevier B.V. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.jphotochem.2014.10.009
• 作为产物：
  描述：

  间氨基三氟甲苯 在 N-甲基吗啉 、 三聚氯氰 、 硫酸 、 硝酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 氟他胺
  参考文献：
  名称：

  Novel and Gram‐Scale Green Synthesis of Flutamide

  摘要：

  Isobutyric acid in the presence of cyanuric chloride and N-methylmorpholine was converted into active ester 3 at 0-5 degrees C, and it was subsequently treated with 3-aminobenzotrifluoride 4 at 25 degrees C to furnish corresponding amide 5. This amide finally, on nitration, produced the desired product flutamide, 2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl) phenyl] propionamide 6 in good yield. By-product 2,4,6-trihydroxy-1,3,5-triazine 7 was converted into the useful starting material cyanuric chloride 1 by refluxing with N,N-diethylamine and POCl3.

  DOI：

  10.1080/00397910500464848
• 作为试剂：
  描述：

  3-(异丁酰氨基)-1-三氟甲基苯 、 发烟硫酸 、 硝酸 、 在 氟他胺 、 水 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 氟他胺
  参考文献：
  名称：

  Process for nitrating anilides

  摘要：

  这项发明描述了一种新的过程，通过该过程，对于间位取代苯胺酰胺进行硝化反应，可以获得高收率的对位硝基产物。

  公开号：

  US04302599A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
  申请人：——

  公开号：US20020143182A1

  公开（公告）日：2002-10-03

  The invention relates to certain heterocyclic compounds useful for the treatment of cancer and other diseases, having the Formula (I): 1 wherein: (a) m is an integer 0 or 1; (b) R 12 is an alkyl, a substituted alkyl, a cycloalkyl, a substituted cycloalkyl, a heterocyclic, a substituted heterocyclic, a heteroaryl, a substituted heteroaryl, an aryl or a substituted aryl residue; (c) Ar 3 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (d) Ar 4 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (e) R 5 is hydrogen, hydroxy, alkyl or substituted alkyl; (f) - - - - - represents a bond present or absent; and (g) W, X, Y and Z are independently or together C(O)—, C(S), S, O, or NH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  该发明涉及某些对治疗癌症和其他疾病有用的杂环化合物，其具有以下式（I）： 1 其中： (a) m是整数0或1； (b) R12是烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，杂环基，取代杂环基，杂芳基，取代杂芳基，芳基或取代芳基残基； (c) Ar3是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (d) Ar4是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (e) R5是氢，羟基，烷基或取代烷基； (f) - - - - - 代表存在或不存在的键；以及 (g) W、X、Y和Z独立或一起是C(O)、C(S)、S、O或NH；或其药学上可接受的盐。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。

表征谱图