1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲 | 896466-04-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
• 中文别名: 1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[D]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲；AT9283抑制剂；化合物AT9283
• 英文名称: AT9283
• 英文别名: 1-Cyclopropyl-3-(3-(5-(morpholinomethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)urea；1-cyclopropyl-3-[5-[6-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-yl]urea
• CAS: 896466-04-9
• 化学式: C₁₉H₂₃N₇O₂
• 分子量: 381.437
• InChiKey: LOLPPWBBNUVNQZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.45
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥19.05 mg/mL； ≥47.6 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

AT9283是一种有效的JAK2/3抑制剂，其无细胞试验中的IC50值分别为1.2 nM和1.1 nM；同时对Aurora A/B和Abl1(T315I)也具有抑制作用。当前处于Phase 2阶段。

靶点

• JAK3 (Cell-free assay): 1.1 nM
• JAK2 (Cell-free assay): 1.2 nM
• Aurora A (Cell-free assay): ~3.0 nM
• Aurora B (Cell-free assay): ~3.0 nM
• Abl1 (T315I) (Cell-free assay): 4 nM

体外研究

在体外实验中，AT9283能够有效抑制多种激酶，包括Aurora A, Aurora B, JAK3, JAK2和Abl，其IC50值分别为3 nM, 3 nM, 1.1 nM, 1.2 nM 和4 nM。当AT9283作用于HCT116细胞时，通过抑制Aurora B激酶活性，产生明显的多倍体表现型，其IC50为30 nM。此外，AT9283还能有效抑制HCT116细胞形成集落。

体内研究

在体内实验中，AT9283以15 mg/kg和20 mg/kg的剂量作用于携带HCT116人结肠癌移植瘤的小鼠，持续16天后显著抑制了肿瘤生长。抑制率分别为67%和76%。此外，与血浆（半衰期为0.5小时）相比，AT9283口服给药小鼠具有更长的半衰期。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲 在 水 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]urea dihydrate
  参考文献：
  名称：

  WO2006/70195

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  8-(morpholinomethyl)-2H-benzo[4,5]imidazo[1,2-c]pyrazol[3,4-e]pyrimidine-5(4H)-ketone 、 环丙胺 在 乙酸乙酯 、 氯化铵 、 Brine 、 magnesium sulfate 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 水 为溶剂， 反应 9.0h， 以to give 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea as an orange glassy solid (9.10 g)的产率得到1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲
  参考文献：
  名称：

  Pyrazole Compounds that Modulate the Activity of Cdk, Gsk and Aurora Kinases

  摘要：

  该发明提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物，其中M被选自D1组和D2组：而R′、E、A和X如权利要求所定义。还提供了包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法以及在预防或治疗由CDK激酶、GSK-3激酶或Aurora激酶介导的疾病状态中使用该化合物的用途。

  公开号：

  US20080132495A1

文献信息

• Fragment-Based Discovery of the Pyrazol-4-yl Urea (AT9283), a Multitargeted Kinase Inhibitor with Potent Aurora Kinase Activity
  作者：Steven Howard、Valerio Berdini、John A. Boulstridge、Maria G. Carr、David M. Cross、Jayne Curry、Lindsay A. Devine、Theresa R. Early、Lynsey Fazal、Adrian L. Gill、Michelle Heathcote、Sarita Maman、Julia E. Matthews、Rachel L. McMenamin、Eva F. Navarro、Michael A. O’Brien、Marc O’Reilly、David C. Rees、Matthias Reule、Dominic Tisi、Glyn Williams、Mladen Vinković、Paul G. Wyatt

  DOI：10.1021/jm800984v

  日期：2009.1.22

  efficient pyrazole-benzimidazole fragment. Aurora kinases play a key role in the regulation of mitosis and in recent years have become attractive targets for the treatment of cancer. X-ray crystallographic structures were generated using a novel soakable form of Aurora A and were used to drive the optimization toward potent (IC50 ≈ 3 nM) dual Aurora A/Aurora B inhibitors. These compounds inhibited growth and

  在这里，我们描述了通过对配体有效的吡唑-苯并咪唑片段进行基于结构的优化来鉴定临床候选者。极光激酶在有丝分裂的调节中起关键作用，并且近年来已成为治疗癌症的有吸引力的靶标。使用极光A的新颖soakable形式被生成的X射线晶体结构，并用于驱动对着有力的优化（IC 50 ≈3 nM）的双极光A /极光B抑制剂。这些化合物抑制HCT116细胞的生长和存活，并产生通常与Aurora B激酶抑制有关的多倍体细胞表型。细胞活性和理化性质的优化最终导致了化合物16的鉴定（AT9283）。除Aurora A和Aurora B外，还发现化合物16抑制许多其他激酶，包括JAK2和Abl（T315I）。该化合物在小鼠异种移植模型中显示出体内功效，目前正在I期临床试验中进行评估。
• PHARMACEUTICAL COMBINATIONS OF 1-CYCLOPROPYL-3- [3-(5-M0RPHOOLIN-4-YL-METHYL-1H-BENZOIMIDAZOL-2-YL)- LH-1-PYRAZOL-4-YL]- UREA
  申请人：Curry Jayne Elizabeth

  公开号：US20100055094A1

  公开（公告）日：2010-03-04

  The invention provides combinations of an ancillary compound and a compound which is a salt of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea selected from the lactate and citrate salts and mixtures thereof. Also provided are crystalline forms of the salts, methods for making the salts and their uses in treating cancers. The invention further provides combinations of an ancillary compound and a compound of the formula (I) as defined in PCT/GB2004/002824 (WO 2005/002552) or a compound of the formula (I′) or a salt, solvate, tautomer or N-oxide thereof, wherein R 1 , E, A and M are as defined in the claims.

  该发明提供了一种辅助化合物和一种盐化合物的组合物，所述盐化合物为1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的盐，所述盐选自乳酸盐和柠檬酸盐及其混合物。还提供了所述盐的晶型形式，制备所述盐的方法以及它们在治疗癌症中的用途。该发明进一步提供了一种辅助化合物和根据PCT/GB2004/002824（WO 2005/002552）中定义的式（I）或式（I'）的化合物的组合物，或者其盐、溶剂化合物、互变异构体或N-氧化物，其中R1、E、A和M如权利要求中所定义。
• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• [EN] NOVEL 14 AND 15 MEMBERED-RING COMPOUNDS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSES A CYCLES A 14 ET 15 ELEMENTS
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2004101590A1

  公开（公告）日：2004-11-25

  The present invention relates to 15-membered macrolides substituted at the 4' position of formula (I) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, to processes for their preparation and their use in therapy or prophylaxis of systemic or topical microbial infections in a human or animal body.

  本发明涉及在式（I）的4'位置被取代的15元大环内酯及其药学上可接受的衍生物，以及它们的制备过程和在人体或动物体内治疗或预防系统性或局部微生物感染中的用途。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。