10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤 | 146464-95-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 其他氨基酸衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤
• 中文别名: 普拉曲沙；N-(4-(1-((2,4-二氨基-6-蝶啶)甲基)-3-丁炔基)苯甲酰基)-L-谷氨酸；1-炔丙基-1-去氮杂氨基蝶呤
• 英文名称: pralatrexate
• 英文别名: folotyn；(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl]but-3-ynyl]benzoyl]-amino]pentanedioic acid；10-propargyl-10-deazaaminopterin；PDX；10-propargyl-10-deazaminopterin；(2S)-2-[[4-[1-(2,4-diaminopteridin-6-yl)pent-4-yn-2-yl]benzoyl]amino]pentanedioic acid
• CAS: 146464-95-1
• 化学式: C₂₃H₂₃N₇O₅
• 分子量: 477.48
• InChiKey: OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N

物化性质

• 熔点：
  215 °C(dec.)
• 密度：
  1.471±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.85 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇
• 颜色/状态：
  Off-white to yellow solid
• 解离常数：
  pKa values are 3.25, 4.76, and 6.17

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.9
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  207
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

尽管肝脏在一定程度上已显示出能够代谢普拉曲沙，但在体外实验中，普拉曲沙并未被任何CYP450同工酶或葡萄糖醛酸酶显著代谢。

While the liver has been shown to metabolize pralatrexate to some extent, pralatrexate is not significantly metabolized by any CYP450 isozymes or glucuronidases in vitro.

来源:DrugBank

代谢

使用人肝细胞、肝微粒体和S9组分以及重组人CYP450同工酶的体外研究表明，普拉曲沙不会显著被肝脏CYP450同工酶的I相或II相肝葡萄糖醛酸酶代谢。

In vitro studies using human hepatocytes, liver microsomes and S9 fractions, and recombinant human CYP450 isozymes showed that pralatrexate is not significantly metabolized by the phase I hepatic CYP450 isozymes or phase II hepatic glucuronidases.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

Pralatrexate 在治疗期间与血清酶水平升高有关，但这些异常通常是轻微和自限性的，2%至6%的患者会升高至超过正常上限(ULN)的5倍以上，很少需要调整剂量。文献中没有报告因普拉拉雷克酸引起的临床明显的急性肝损伤的案例，但建议监测肝毒性。普拉拉雷克酸并没有特别与 sinusoidal obstruction syndrome (门脉高压症) 相关联，但它在恶性疾病中高剂量使用或在骨髓移植的预处理方案中很少使用，而这些情况下，烷化剂通常与这种并发症有关。

Pralatrexate is associated with serum enzyme elevations during therapy, but these abnormalities are generally mild and self-limited, rising to above 5 times ULN in 2% to 6% of patients and rarely requiring dose adjustment. No instances of clinically apparent acute liver injury attributed to pralatrexate have been reported in the literature, but monitoring for liver toxicity is recommended. Pralatrexate has not been linked specifically to sinusoidal obstruction syndrome, but it is rarely used in high doses in neoplastic disease or in conditioning regimens for bone marrow transplantation, situations in which alkylating agents are commonly associated with this complication.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：普拉拉曲沙酯

Compound:pralatrexate

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

静脉制剂的普拉曲沙具有完全的生物利用度。普拉曲沙在30-325 mg/m2的剂量范围内显示出剂量正比和线性的药代动力学。在第1周期第1剂的起始剂量为30 mg/m2的普拉曲沙对映体静脉推注3至5分钟的情况下，使用非房室药代动力学分析估计Cmax和AUC0-∞分别为5,815 ng/mL和267,854 ng·min/mL。普拉曲沙的两种对映体在血浆浓度下降表现出多相性，先是迅速下降，然后是缓慢的终末相。初始的迅速下降被认为是普拉曲沙通过肾脏和非肾脏机制清除的结果，而缓慢的终末相可能代表普拉曲沙从深部细胞隔室、肠肝循环中返回，或者是脱氨后的情况。

With an intravenous formulation, pralatrexate has complete bioavailability. Pralatrexate demonstrates a dose-proportional and linear pharmacokinetics over a dose range of 30-325 mg/m2. Upon an intravenous push over 3 to 5 minutes of a starting dose of 30 mg/m2 racemic pralatrexate for dose 1 of cycle 1, Cmax and AUC0-∞ was estimated to be 5,815 ng/mL and 267,854 ng/mL.min respectively using a noncomparmental pharmacokinetics analysis.Both pralatrexate diastereomers demonstrates a multiphase decline in plasma concentration with a rapid initial fall followed by a slow terminal phase. The initial fall is thought to reflect the clearance of pralatrexate by renal and non-renal mechanism , while the slow terminal phase likely represents the return of pralatrexate from deep intracellular compartments, enterohepatic circulation, or after deglutamination.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予单次剂量FOLOTYN 30 mg/m²后，大约34%的普拉曲沙剂量以未改变的形式从尿液中排出。在给予放射性标记的普拉曲沙剂量后，39%（变异系数= 28%）的剂量在尿液中以未改变的普拉曲沙形式回收，34%（变异系数= 88%）在粪便中以未改变的普拉曲沙和/或任何代谢物形式回收。在24小时内，10%（变异系数= 95%）的剂量通过呼吸排出。

Following a single dose of FOLOTYN 30 mg/m², approximately 34% of the pralatrexate dose was excreted unchanged into urine. Following a radiolabeled pralatrexate dose, 39% (CV = 28%) of the dose was recovered in urine as unchanged pralatrexate and 34% (CV = 88%) in feces as unchanged pralatrexate and/or any metabolites. 10% (CV = 95%) of the dose was exhaled over 24 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

普拉萨曲酸的S-和R-对映体的稳态分布体积分别为105升和37升。

The steady-state volume of distribution of pralatrexate S- and R-diastereomers is 105 L and 37 L, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

普拉萨雷克酸对映异构体的总体清除率分别为417 mL/min（S-对映异构体）和191 mL/min（R-对映异构体）。

The total systemic clearance of pralatrexate diastereomers was 417 mL/min (S-diastereomer) and 191 mL/min (R-diastereomer).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

普拉拉雷克斯酸盐作为单一药物以30毫克/平方米的剂量，通过3-5分钟的静脉推注，每周一次，连续6周，在每个7周周期中对7名外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者进行了药代动力学评估。普拉拉雷克斯酸盐对映异构体的总系统清除率分别为417毫升/分钟（S-对映异构体）和191毫升/分钟（R-对映异构体）。

The pharmacokinetics of pralatrexate administered as a single agent at a dose of 30 mg/sq m administered as an intravenous push over 3-5 minutes once weekly for 6 weeks in 7-week cycles have been evaluated in 10 patients with PTCL. The total systemic clearance of pralatrexate diastereomers was 417 mL/min (S-diastereomer) and 191 mL/min (R-diastereomer).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险性防范说明：
  P201,P202,P264,P270,P280,P301+P310+P330,P308+P313,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H361

制备方法与用途

普拉曲沙简介

普拉曲沙（Pralatrexate）是一种抗肿瘤新药，是首个用于治疗PTCL（外周T细胞淋巴瘤）的药物。文献报道显示，普拉曲沙为一种新型靶向叶酸制剂，能够在癌细胞中优先聚集，并单用即可治疗复发性和顽固性PTCL。该药物不仅能够完全抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)，还能竞争性地抑制叶酰聚谷氨酰合成酶的多麸胺作用，从而阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成。通过干扰DNA合成，普拉曲沙促使肿瘤细胞死亡，达到治疗效果。

目前国外临床专家已经开始将普拉曲沙用于PTCL的治疗，但国内的应用仍处于临床试验阶段。

护理 用药前护理

在使用普拉曲沙之前需要完善各项检查，确保肝肾功能、血常规、血糖和尿糖水平正常，B超显示胰腺无异常。首次使用前应提前补充叶酸和维生素B12。

静脉注射部位护理

建立安全的静脉通路，严格遵医嘱执行。选择患者前臂适当位置进行外周静脉留置针穿刺，并在给药前确认穿刺成功、回血良好、输液通畅。普拉曲沙注射液需按照医嘱准确抽取所需剂量，在3分钟内缓慢静脉推注，给药前后用生理盐水冲洗输液管，以减少药物对血管的刺激。

生物活性

Pralatrexate是一种抗叶酸药物，其结构与叶酸类似，作用于一些细胞系，IC50低于300 nM。该药物可诱导肿瘤细胞凋亡。

靶点

Target	Value
DHFR

体外研究

Pralatrexate和硼替佐米对T型淋巴瘤细胞系表现出广泛的浓度和时间依赖性抑制作用。两者联用时可诱导有效的细胞凋亡和caspase激活。Pralatrexate显著调节p27、NOXA、HH3和RFC-1的表达，通过Western印迹分析得出。Pralatrexate通过增强多聚谷氨酰化缀合物产生具有更大的细胞内药物保留，并经由RFC-1改进细胞传输。该药物被认为主要是通过抑制DHFR发挥其药理作用，IC50在皮摩尔范围内。Pralatrexate因其优越的胞内运输而优于其他抗叶酸剂活性，这是由于其更为迅速的运输和多聚谷氨酸化的速度。

体内研究

Pralatrexate治疗导致MV522小鼠模型出现一些治疗相关毒性，如动物在死前显著消瘦。然而，在服药35天后，其余老鼠减轻了体重。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 以91.5%的产率得到pralatrexate disodium salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] SALTS OF PRALATREXATE
  [FR] SELS DE PRALATREXATE

  摘要：

  本发明提供了Pralatrexate的盐，特别是钠盐、锂盐和钾盐及其多晶形式，制备方法，包括这些盐和至少一种药用可接受的辅料的制药组合物，以及药用组合物用于治疗与人类肿瘤有关的疾病的用途。

  公开号：

  WO2014020553A1
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氨基-alpha-(4-羧基苯基)-alpha-2-丙炔基-6-蝶啶丙酸 在 N-甲基吡咯烷酮 、 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium hydroxide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING PRALATREXATE
  [FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES DE PRÉPARATION DU PRALATREXATE

  摘要：

  本申请描述了制备和纯化普拉曲塞的过程，以及这些过程中的中间体、普拉曲塞中间体的盐和固态形式。

  公开号：

  WO2013096800A1

文献信息

• SULFONAMIDE, SULFAMATE, AND SULFAMOTHIOATE DERIVATIVES
  申请人：Wang Zhong

  公开号：US20120077814A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The disclosure provides biologically active compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions containing these compounds, and methods of using these compounds in a variety applications, such as treatment of diseases or disorders associated with E1 type activating enzymes, and with Nedd8 activating enzyme (NAE) in particular.

  该披露提供了化学式(I)的生物活性化合物及其药用盐，含有这些化合物的组合物，以及在各种应用中使用这些化合物的方法，例如用于治疗与E1型激活酶相关的疾病或紊乱，特别是与Nedd8激活酶(NAE)相关的疾病或紊乱。
• [EN] FUSED PYRAZOLE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLE CONDENSÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE JAK
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2017220431A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  Novel fused pyrazole derivatives of Formula (I) are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Janus Kinases (JAK).

  公开了式（I）的新型融合吡唑衍生物；以及它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为Janus激酶（JAK）抑制剂在治疗中的用途。
• ANTI-TUMOR EFFECT POTENTIATOR
  申请人：Fukuoka Masayoshi

  公开号：US20120225838A1

  公开（公告）日：2012-09-06

  There is provided an agent for potentiating the effects of an anti-tumor agent. An anti-tumor effect potentiator containing, as an active ingredient, a uracil compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein X represents a C 1-5 alkylene group and one of methylene groups constituting the alkylene group is optionally substituted with an oxygen atom; R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom; and R 3 represents a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a (C 3-6 cycloalkyl) C 1-6 alkyl group, a halogeno-C 1-6 alkyl group or a saturated heterocyclic group.

  提供了一种用于增强抗肿瘤药物效果的药剂。 一种抗肿瘤效应增强剂，其包含以下式(I)所代表的尿嘧啶化合物或其药用可接受的盐作为活性成分： 其中X代表一个C1-5烷基基团，构成该烷基基团的亚甲基基团之一可以选择性地被氧原子取代； R1代表氢原子或一个C1-6烷基基团；R2代表氢原子或卤原子；R3代表一个C1-6烷基基团，一个C2-6烯基基团，一个C3-6环烷基基团，一个(C3-6环烷基)C1-6烷基基团，一个卤代C1-6烷基基团或一个饱和杂环基团。
• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMBINATIONS OF INHIBITORS OF IRAK4 WITH INHIBITORS OF BTK<br/>[FR] COMBINAISONS D'INHIBITEURS DE L'IRAK4 À L'AIDE D'INHIBITEURS DE LA BTK
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2016174183A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  The present application relates to novel combinations of at least two components, component A and component B: · component A is an IRAK4-inhibiting compound of the formula (I) as defined herein, or a diastereomer, an enantiomer, a metabolite, a salt, a solvate or a solvate of a salt thereof; · component B is a BTK-inhibiting compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and, optionally, · one or more components C which are pharmaceutical products; in which one or two of the above-defined compounds A and B are optionally present in pharmaceutical formulations ready for simultaneous, separate or sequential administration, for treatment and/or prophylaxis of diseases, and to the use thereof for production of medicaments for treatment and/or prophylaxis of diseases, especially for treatment and/or prophylaxis of endometriosis, lymphoma, macular degeneration, COPD, neoplastic disorders and psoriasis.

  本申请涉及至少两种组分的新型组合，组分A和组分B：·组分A是根据本文所定义的式(I)的IRAK4抑制化合物，或其对映体、对映异构体、代谢物、盐、溶剂合物或其盐的溶剂合物；·组分B是BTK抑制化合物，或其药学上可接受的盐；以及，可选地，·一种或多种组分C，它们是药用产品；其中上述定义的化合物A和B中的一种或两种可选择地存在于用于治疗和/或预防疾病的制剂中，准备用于同时、分开或顺序给药，用于治疗和/或预防疾病，以及用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防子宫内膜异位症、淋巴瘤、黄斑变性、慢性阻塞性肺病、肿瘤性疾病和牛皮癣。