2,6,7,8,9,10-六氢-10-[(2-甲基苯基)甲基]-7-(苯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3H)-酮 | 41276-02-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 2,6,7,8,9,10-六氢-10-[(2-甲基苯基)甲基]-7-(苯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3H)-酮
• 中文别名: 十氢-1,4-萘二羧酸二甲酯(异构体混合物)；7-苯甲基-10-(2-甲基苯甲基)-2,3,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(10H)-酮；7-苄基-10-(2-甲基苄基)-2,6,7,8,9,10-六氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3h)-酮；2,6,7,8,9,10-六氢-10-[(2-甲基苯基)甲基]-7-(苯基甲基)咪唑并[1,2-A]吡啶并[4,3-D]嘧啶-5(3H)-酮
• 英文名称: TIC10
• 英文别名: 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(3H)-one；7-Benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(10H)-one；11-benzyl-2-[(2-methylphenyl)methyl]-2,4,7,11-tetrazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-1(9),3-dien-8-one
• CAS: 41276-02-2
• 化学式: C₂₄H₂₆N₄O
• 分子量: 386.497
• InChiKey: RSAQARAFWMUYLL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  559.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶，2mg/mL，澄清（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  39.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

TIC10抑制Akt和ERK活性，通过FoxO3a诱导TRAIL，具有优越的耐药性，能够穿透血脑屏障，表现出超强的稳定性及改善的药代动力学特性。正在进行Phase 1/2临床试验。

体外研究

在体外实验中，TIC10导致TRAIL mRNA水平增加，并存在剂量依赖性，诱导TRAIL蛋白以p53非依赖性的方式定位在某些肿瘤细胞系的表面。此外，TIC10对多种恶性肿瘤表现出广泛的活性，能够诱导sub-G1 DNA含量增加，提示其作用于TRAIL敏感的HCT116 p53−/− 细胞并导致细胞凋亡。但与同等剂量处理正常成纤维细胞相比，并不会改变细胞周期谱。TIC10降低了肿瘤细胞系的克隆存活率，增加了肿瘤细胞中sub-G1 DNA的比例，这一作用具有p53非依赖性和Bax依赖性特征。此外，TIC10通过FoxO3a依赖性机制上调TRAIL和其死亡受体DR5，从而提高一些抗TRAIL肿瘤细胞的敏感性。TIC10抑制Akt和ERK激酶活性，导致FoxO3a易位至细胞核中，并结合到TRAIL启动子上，进而上调基因转录。因此，TIC10是一种有效的抗肿瘤治疗剂，作用于肿瘤及其微环境，提高内源性肿瘤抑制剂TRAIL的浓度。

体内研究

在体内实验中，TIC10和TRAIL处理HCT116 p53−/− 移植瘤导致肿瘤衰退。此外，TIC10还诱导MDA-MB-231人类三阴性乳腺癌移植瘤衰退，而单独使用TRAIL处理，则促进肿瘤生长。在DLD-1结肠癌移植瘤中，单次给予TIC10处理一周后能诱导肿瘤生长停滞，然而TRAIL单剂量处理则导致肿瘤增长。SW480移植瘤通过单剂量处理、腹腔注射或口服给药都表现出同等的肿瘤衰退效果，说明TIC10具有良好的口服生物利用度。TIC10通过TRAIL介导的直接和旁观者效应，造成肿瘤特异性细胞死亡，并在人多形性胶质母细胞瘤中展示出有效的抗肿瘤活性。

TIC10 Analog

作为一种TIC10类似物，TIC10 Analogue同样具有抑制Akt和ERK活性、通过FoxO3a诱导TRAIL的能力。它表现出优越的耐药性、可以穿透血脑屏障，并且拥有超强稳定性及改善的药代动力学特性。正在进行Phase 1/2临床试验。

靶点

Target	Value
Akt
ERK

体外研究

TIC10导致TRAIL mRNA增加，这种作用存在剂量依赖性，并诱导TRAIL蛋白以p53非依赖性的方式定位在一些肿瘤细胞系的表面。TIC10对多种恶性肿瘤表现出广泛的活性，并通过诱导sub-G1 DNA含量增加来提示其作用于TRAIL敏感的HCT116 p53−/− 细胞并导致细胞凋亡。

体内研究

TIC10和TRAIL处理HCT116 p53−/− 移植瘤导致肿瘤衰退。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,6,7,8,9,10-六氢-10-[(2-甲基苯基)甲基]-7-(苯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3H)-酮 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲基叔丁基醚 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 11-Benzyl-2-[(2-methylphenyl)methyl]-2,4,7,11-tetrazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-1(9),3-dien-8-one;hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  US2014/271540

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基苯甲基胺 在 platinum(IV) oxide 、 potassium phosphate 、 氢气 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、310.27 kPa 条件下， 反应 10.0h， 生成 2,6,7,8,9,10-六氢-10-[(2-甲基苯基)甲基]-7-(苯基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3H)-酮
  参考文献：
  名称：

  PHARMACOPHORE FOR TRAIL INDUCTION

  摘要：

  揭示了一种具有活性的咪唑啉吡嘧啶酮化合物，可诱导巨噬细胞中TRAIL基因的表达。进一步揭示了一种治疗各种癌症的方法，包括给予本文中具有Formula I结构的咪唑啉吡嘧啶酮的有效量。该发明在各种实施方式中，涉及一种化合物和药物组合物，包括能够诱导表达TRAIL基因的化合物的有效量，以在能够表达TRAIL基因的细胞中产生细胞因子TRAIL。

  公开号：

  US20170107221A1

文献信息

• Pharmacophore Reassignment for Induction of the Immunosurveillance Cytokine TRAIL
  作者：Nicholas T. Jacob、Jonathan W. Lockner、Vladimir V. Kravchenko、Kim D. Janda

  DOI：10.1002/anie.201402133

  日期：2014.6.23

  apoptosis‐inducing ligand (TRAIL) is an immunosurveillance cytokine that kills cancer cells but demonstrates little toxicity against normal cells. While investigating the TRAIL‐inducing imidazolinopyrimidinone TIC10, a misassignment of its active structure was uncovered. Syntheses of the two isomers, corresponding to the published and reassigned structures, are reported. The ability of each to induce TRAIL expression

  肿瘤坏死因子（TNF）相关的凋亡诱导配体（TRAIL）是一种免疫监视细胞因子，可以杀死癌细胞，但对正常细胞的毒性很小。在研究TRAIL诱导的咪唑啉并嘧啶酮TIC10时，发现其活性结构有误。报告了两种异构体的合成，分别对应于已发布和已重新分配的结构。研究了它们各自在巨噬细胞中诱导TRAIL表达的能力，并且发现仅对应于重新分配的结构的化合物显示出最初报道的活性。与公开结构相对应的化合物是非活性的。重要的是，这种结构上的重新分配提供了以前未知的抗肿瘤药效团。
• SMALL MOLECULE TRAIL GENE INDUCTION BY NORMAL AND TUMOR CELLS AS AN ANTICANCER THERAPY
  申请人：The Penn State Research Foundation

  公开号：EP3679934A1

  公开（公告）日：2020-07-15

  A pharmaceutical composition, comprising the compound NSC350625, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, for use in a method of treating CNS cancer, lung cancer or lymphoma in a subject.

  一种药物组合物，包含化合物 NSC350625 或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，用于治疗受试者中枢神经系统癌、肺癌或淋巴瘤的方法。
• Polymeric nanoparticles and methods of making and using same
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US10022360B2

  公开（公告）日：2018-07-17

  Described herein are polymeric nanoparticles that comprise 8-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-9-phenyl-2H-[1,2,4]-triazolo-[3,4-fJ[1,6]-naphthyridin-3-one (Compound A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods of making and using such nanoparticles. The nanoparticle comprises about 50 to about 99.8 weight percent of a diblock poly(lactic) acid-poly(ethylene)glycol copolymer or a diblock poly(lactic acid-co-glycolic acid)-poly(ethylene)glycol copolymer, wherein the total amount of poly(ethylene)glycol in the nanoparticle is about 10 to about 30 weight percent poly(ethylene)glycol and about 0.2 to about 30 weight percent of Compound A.

  本文描述了包含 8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基-2H-[1,2,4]-三唑-[3,4-fJ[1,6]-萘啶-3-酮（化合物 A）或其药学上可接受的盐的聚合物纳米粒子，以及制造和使用这种纳米粒子的方法。该纳米颗粒包含约50至约99.8重量％的二嵌段聚（乳酸）-聚（乙烯）二醇共聚物或二嵌段聚（乳酸-共-乙醇酸）-聚（乙烯）二醇共聚物，其中纳米颗粒中聚（乙烯）二醇的总量为约10至约30重量％的聚（乙烯）二醇和约0.2至约30重量％的化合物A。
• Imipridones for gliomas
  申请人：Oncoceutics, Inc.

  公开号：US10172862B2

  公开（公告）日：2019-01-08

  Imipridones selectively modulate Class A G protein-coupled receptors (GPCRs), such as the D2-like subfamily of dopamine receptors, and are useful for treating conditions and disorders in need of such modulation, such as cancers. Specifically, the cancer is a midline glioma, a cancer having a histone H3 mutation, or both. In addition, methods of identifying whether a subject having these conditions, is likely to be responsive to a treatment regimen, such as imipridone administration, are provided. Furthermore, methods of assessing the effectiveness of a treatment regimen, such as imipridone administration, monitoring, or providing a prognosis for a subject with these condition are also provided.

  吡啶酮可选择性地调节 A 类 G 蛋白偶联受体（GPCR），如多巴胺受体的 D2 类亚族，可用于治疗需要这种调节的病症和紊乱，如癌症。具体来说，癌症是中线胶质瘤、组蛋白 H3 突变的癌症或两者兼而有之。此外，还提供了识别患有这些病症的受试者是否可能对治疗方案（如服用亚胺培酮）产生反应的方法。此外，还提供了评估治疗方案（如服用亚胺培酮）的有效性、监测或为患有这些疾病的受试者提供预后的方法。
• Pharmacophore for trail induction
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：US10239877B2

  公开（公告）日：2019-03-26

  There are disclosed imidazolinopyrimidinone compounds that have activity to induce TRAIL gene expression in macrophages. There is further disclosed a method for treating various cancers comprising administering effective amounts of an imidazolinopyrimidinone having the structure of Formula I herein. The invention is directed, in various embodiments, to a compound and pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound capable of inducing expression of TRAIL gene in cells capable of expressing the TRAIL gene to produce the cytokine TRAIL.

  已公开的咪唑啉嘧啶酮化合物具有诱导巨噬细胞中 TRAIL 基因表达的活性。本发明进一步公开了一种治疗各种癌症的方法，该方法包括施用有效量的具有本文式 I 结构的咪唑啉嘧啶酮。在各种实施方案中，本发明涉及一种化合物和药物组合物，该化合物和药物组合物含有有效量的能够诱导TRAIL基因在能够表达TRAIL基因的细胞中表达以产生细胞因子TRAIL的化合物。