阿加曲班 | 141396-28-3

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 抗凝血药及抗血小板药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 阿加曲班
• 中文别名: (2R,4R)-1-[(2S)-5-(氨基亚氨甲基)氨基-1-氧代-2-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰胺基]戊烷]-4-甲基哌啶-2-甲酸；阿加曲班水合物
• 英文名称: Argatroban monohydrate
• 英文别名: (2R,4R)-1-[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)sulfonylamino]pentanoyl]-4-methylpiperidine-2-carboxylic acid;hydrate
• CAS: 141396-28-3
• 化学式: C₂₃H₃₆N₆O₅S*H₂O
• 分子量: 526.657
• InChiKey: AIEZTKLTLCMZIA-CZSXTPSTSA-N

物化性质

• 熔点：
  176-180°
• 比旋光度：
  D27 +76.1° (c = 1 in 0.2N HCl)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL
• 颜色/状态：
  Crystals from ethanol
• 蒸汽压力：
  1.37X10-17 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  Stable under recommended storage conditions. /Argatroban monohydrate/
• 解离常数：
  pKa1 = 3.06; pKa2 = 11.8 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.12
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  190
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  9

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：由于缺乏阿加曲班在哺乳期使用的相关信息，建议使用其他药物。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发布的资料。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关已发布的资料。

◉ Summary of Use during Lactation:Because no information is available on the use of argatroban during breastfeeding, an alternate drug is preferred. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2935009090
• 安全说明：
  S16,S26,S39
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  TM6126610
• 危险品标志：
  Xi
• 危险类别码：
  R36,R10
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

抗凝血药

阿加曲班是一种人工合成抗凝血药，也是一种可逆的竞争性凝血酶抑制剂。它对凝血酶有很强的选择性抑制作用，能够有效抑制由凝血酶引起的血小板聚集，并且对纤维蛋白酶的抑制作用较弱。在体外，它可以抑制各种血栓症模型生成的血栓。研究表明，阿加曲班在预防冠状动脉血栓方面的疗效明显优于肝素，且能竞争性抑制凝血酶诱导的血小板激活和聚集。与肝素不同的是，它不会引起血小板减少症，并且在联合使用阿司匹林后也不会进一步延长出血时间。初步研究证实，阿加曲班与阿司匹林合用预防冠状动脉血栓是一种有效的组合疗法。此外，该药物对不稳定心绞痛也有一定的疗效。

阿加曲班的抗凝作用无需依赖抗凝血酶Ⅲ的配合，并能迅速分布于组织中，主要存在于肝、肾和消化道中，其蛋白结合率为35%～60%。代谢产物主要是带芳香环和羟基的化合物，给药后24小时内从尿液和粪便中排出约50%，48小时后排泄大部分。

临床应用

阿加曲班最初由日本三菱化学研究所合成，并首先被应用于治疗周围动脉闭塞性疾病。随后，它也被用于急性脑血栓形成、心肌梗死溶栓的辅助治疗以及在抗凝血酶III（ATⅢ）缺乏患者的血液透析中进行抗凝处理。作为全球首个选择性抗凝血酶剂，阿加曲班于1990年2月在日本上市，并在全球范围内进行了广泛的应用和验证。

在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果显示，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著且安全性高。2003年3月5日，该药物被批准用于脑血栓急性期和慢性动脉闭塞症的治疗。

2002年12月，三菱制药公司正式在中国上市了慢性动脉闭塞性疾病的治疗药——选择性抗凝血酶剂阿加曲班（Argatroban, Novastan）。

生物活性

靶点：

• thrombin

体外研究：

阿加曲班（MD-805、Argipidine）是一种直接的、选择性的凝血酶抑制剂，具有抗凝作用。研究表明，在低剂量（0.5至2微克/公斤/分钟）下使用时，它能够安全地用于左心旁路手术以修复伴有多个器官损伤的创伤性主动脉破裂。与肝素相比，阿加曲班似乎能更有效地促进溶栓药物尿激酶原在急性心肌梗死（AMI）患者中的再灌注，尤其是在那些延迟就诊的患者中。接受阿加曲班治疗的患者的严重出血和不良临床结局的发生率较低。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿加曲班 在 氮气 作用下， 以 水 为溶剂， 15.0~80.0 ℃ 、13.51 MPa 条件下， 反应 11.2h， 以giving 0.5 g of argatroban anhydrous (HPLC purity=99.9%; isomer ratio=60.6:39.4; KF=0.26%)的产率得到阿加曲班
  参考文献：
  名称：

  Method for preparing argatroban monohydrate and a process for its synthesis

  摘要：

  本文描述了一种制备单水合阿加曲班的方法，该方法通过适当处理粗阿加曲班得到(2R,4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌嗪羧酸。该方法可以连续一步制备单水合阿加曲班，也可以通过中间步骤分离纯化阿加曲班来制备。单水合阿加曲班也可以得到无水阿加曲班，其具有新的物理化学特性。因此，所述的阿加曲班合成和纯化过程使得可以获得三种不同形式的阿加曲班，这些形式以其独特的物理化学特性而区分，特别是使得可以高产高纯地制备单水合阿加曲班，因此适合作为专有药物中的活性成分。

  公开号：

  US08378106B2
• 作为产物：
  描述：

  (2R,4R)-1-[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[[(3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸 以76.5的产率得到阿加曲班
  参考文献：
  名称：

  一种阿加曲班的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种阿加曲班的合成方法。该合成方法包括：在催化转移氢化反应条件下，催化剂的存在下，将具有如下式Ⅱ所示结构的化合物Ⅱ与氢给予体接触反应得到阿加曲班粗品，其中所述氢给予体为甲酸或甲酸盐，。本发明所述提供的上述阿加曲班的合成方法，使用甲酸或甲酸盐作为氢给予体，将化合物Ⅱ氢化还原得到阿加曲班。该合成方法在对化合物Ⅱ进行氢化还原的过程中，采用催化氢转移氢化反应代替催化加氢反应，不但简化了操作步骤，避免了因使用氢气而引起的技术和安全方面的问题，而且降低了反应的危险性，反应条件温和易控，更加适合阿加曲班的工业放大生产。

  公开号：

  CN105837658A

文献信息

• 一种阿加曲班的合成方法
  申请人：河北国龙制药有限公司

  公开号：CN105837658A

  公开（公告）日：2016-08-10

  本发明公开了一种阿加曲班的合成方法。该合成方法包括：在催化转移氢化反应条件下，催化剂的存在下，将具有如下式Ⅱ所示结构的化合物Ⅱ与氢给予体接触反应得到阿加曲班粗品，其中所述氢给予体为甲酸或甲酸盐，。本发明所述提供的上述阿加曲班的合成方法，使用甲酸或甲酸盐作为氢给予体，将化合物Ⅱ氢化还原得到阿加曲班。该合成方法在对化合物Ⅱ进行氢化还原的过程中，采用催化氢转移氢化反应代替催化加氢反应，不但简化了操作步骤，避免了因使用氢气而引起的技术和安全方面的问题，而且降低了反应的危险性，反应条件温和易控，更加适合阿加曲班的工业放大生产。
• Methods for producing novel conjugates of thrombin inhibitors
  申请人：ConjuChem, Inc.

  公开号：US05942620A1

  公开（公告）日：1999-08-24

  Novel compounds comprising chemically reactive intermediates which can react with available reactive functionalities on blood components to form covalent linkages, where the resulting covalently-bound conjugates are found to have thrombin inhibition activity are provided. Specifically, the thrombin inhibitor compounds of the present invention are derivatives of the known thrombin inhibitor argatroban, which can be covalently linked to chemically reactive functionalities on various blood components. The conjugated thrombin inhibitors thereby have extended lifetimes in the bloodstream, as compared to the unconjugated parent drug, and are, therefore, capable of maintaining thrombin inhibitory activity for extended periods of time as compared to the unconjugated parent drug. Also provided herein are methods for inhibiting thrombin activity in vivo comprising administering to the bloodstream of a mammalian host the novel compounds of the present invention.

  本发明提供了一种新型化合物，包括具有化学反应中间体的化合物，这些中间体可以与血液成分上可用的反应性官能团发生共价键结合，从而形成共价键结合的共轭物，这些共轭物被发现具有抑制凝血酶活性的作用。具体而言，本发明的凝血酶抑制剂化合物是已知的凝血酶抑制剂阿加曲班的衍生物，可以与各种血液成分上的化学反应性官能团共价键结合。因此，共轭的凝血酶抑制剂在血液中的寿命比未共轭的母药长，因此，与未共轭的母药相比，能够在更长的时间内维持凝血酶抑制活性。本文还提供了一种抑制哺乳动物宿主体内凝血酶活性的方法，包括向哺乳动物宿主体内注射本发明的新型化合物。
• METHOD FOR PREPARING ARGATROBAN MONOHYDRATE AND A PROCESS FOR ITS SYNTHESIS
  申请人：Zanon Jacopo

  公开号：US20110028726A1

  公开（公告）日：2011-02-03

  A method is described for preparing argatroban monohydrate obtained from (2R,4R)-1-[N G -nitro-N 2 -(3-methyl-8-quinolinesulphonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidine carboxylic acid by suitably treating crude argatroban. The method either comprises preparation of argatroban monohydrate in a continuous step or an intermediate step of isolating a purified argatroban. Also obtainable from argatroban monohydrate is anhydrous argatroban, shown to have new physico-chemical characteristics. The described argatroban synthesis and purification process hence enables three different forms of argatroban, not previously described, to be obtained, each with distinctive physico-chemical characteristics and in particular enables argatroban monohydrate to be obtained with high yield and with high purity, being therefore a product suitable for use as active principle in proprietary medicines.

  本文描述了一种制备单水合阿加曲班的方法，该方法是通过适当处理粗制阿加曲班从（2R，4R）-1- [NG-硝基-N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酰] -4-甲基-2-哌嗪羧酸中获得的。该方法包括在连续步骤中制备单水合阿加曲班或隔离纯化阿加曲班的中间步骤。从单水合阿加曲班中还可以得到无水阿加曲班，其具有新的物理化学特性。因此，所述的阿加曲班合成和纯化过程使得可以获得三种不同形式的阿加曲班，这些形式以其独特的物理化学特性而闻名，特别是使得可以高产高纯地获得单水合阿加曲班，因此适用于专有药物中的活性成分。
• Washing composition capable of preventing and ameliorating skin irritation
  申请人：SHISEIDO COMPANY LIMITED

  公开号：EP0473502A1

  公开（公告）日：1992-03-04

  A washing composition containing one or more compounds having a protease inhibitory activity and dermatologically acceptable components.

  一种洗涤组合物，含有一种或多种具有蛋白酶抑制活性的化合物和皮肤学上可接受的成分。
• Method for preparing n2-arylsulfonyl-l-argininamides
  申请人：MITSUBISHI CHEMICAL CORPORATION

  公开号：EP0823430A1

  公开（公告）日：1998-02-11

  A method for preparing N2-(3-(a hydrogen atom or a lower alkyl)-8-quinolinesulfonyl)-NG-nitro-L-arginine which comprises the step of condensing NG-nitro-L-arginine and 3-(a hydrogen atom or a lower alkyl)-8-quinolinesulfonyl chloride. The method achieves an extremely efficient and high yield preparation of N2-arylsulfonyl-L-arginineamides that are useful as active ingredients of medicaments. Also provided is a novel N2-(3-(a hydrogen atom or a lower alkyl)-8-quinolinesulfonyl)-NG-nitro-L-arginine compound which can be used as synthetic intermediate for the manufacture of (2R,4R)-4-methyl-1-[N2-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidine-carboxylic acid.

  一种制备 N2-(3-(一个氢原子或一个低级烷基)-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸的方法，包括将 NG-硝基-L-精氨酸和 3-(一个氢原子或一个低级烷基)-8-喹啉磺酰氯缩合的步骤。该方法可以高效、高产地制备出可用作药物活性成分的 N2-芳基磺酰基-L-精氨酰胺。本发明还提供了一种新型 N2-(3-(氢原子或低级烷基)-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸化合物，该化合物可用作合成中间体，用于制造 (2R,4R)-4-甲基-1-[N2-(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-2-哌啶羧酸。