阿培利司 | 1217486-61-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 阿培利司
• 中文别名: (2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶]-2-噻唑]-1,2-吡咯烷二羧酰胺；(2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺；阿博利布；阿吡利塞
• 英文名称: alpelisib
• 英文别名: BYL719；(S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-amide 1-({4-methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-pyridin-4-yl]-thiazol-2-yl}-amide)；(2S)-1-N-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pyridin-4-yl]-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide；NVP-BYL-719
• CAS: 1217486-61-7
• 化学式: C₁₉H₂₂F₃N₅O₂S
• 分子量: 441.477
• InChiKey: STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N

物化性质

• 密度：
  1.391
• 溶解度：
  DMSO 中≥22.07 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

Alpelisib 经由水解反应代谢形成主要代谢物。[标签] 它也通过 CYP3A4 代谢。[标签] Alpelisib 的完整代谢途径尚未确定，但已经提出了一系列反应。[A179254,A179257] 主要的代谢反应是 alpelisib 上的胺基团被羟基团取代，形成一种被称为 M4[A179254,A179257] 或 BZG791 的代谢物。[标签] Alpelisib 还可以被葡萄糖醛酸化，形成 M1 和 M12 代谢物。[A179254,A179257]

Alpelisib is metabolized by hydrolysis reactions to form the primary metabolite.[Label] It is also metabolized by CYP3A4.[Label] The full metabolism of Alpelisib has yet to be determined but a series of reactions have been proposed.[A179254,A179257] The main metabolic reaction is the substitution of an amine group on alpelisib for a hydroxyl group to form a metabolite known as M4[A179254,A179257] or BZG791.[Label] Alpelisib can also be glucuronidated to form the M1 and M12 metabolites.[A179254,A179257]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

**LD50和过量** 过量的患者可能会出现高血糖、恶心、虚弱和皮疹。[标签] 对于阿普利司他的过量没有解毒剂，因此患者应该对症治疗。[标签] 关于LD50的数据并不容易获得。[材料安全数据表] 在临床试验中，患者接受的剂量高达每天一次450毫克。[标签] **妊娠、哺乳和生育能力** 在大鼠和家兔器官发生期间给药后，观察到了对生殖系统的不良影响，如胚胎-胎儿死亡、胎儿体重减轻和胎儿畸形发生率增加。[标签] 基于这些动物研究的发现及其作用机制，建议阿普利司他在孕妇服用时可能会导致胚胎-胎儿毒性。[标签] 目前没有关于阿普利司他存在于母乳中的数据，因此建议哺乳期母亲在服用此药期间和最后一次剂量后1周内不要哺乳。[标签] 基于动物研究，阿普利司他可能会影响人类的生育能力。[标签] **致癌性和致突变性** 致癌性研究尚未进行。[标签] 阿普利司他在Ames试验中未发现具有致突变性。[标签] 在进一步的检测中，它不是非整倍体诱变剂、染色体断裂剂或遗传毒性。[标签]

**LD50 and Overdose** Patients experiencing an overdose may present with hyperglycemia, nausea, asthenia, and rash.[Label] There is no antidote for an overdose of alpelisib so patients should be treated symptomatically.[Label] Data regarding an LD50 is not readily available.[MSDS] In clinical trials, patients were given doses of up to 450mg once daily.[Label] **Pregnancy, Lactation, and Fertility** Following administration in rats and rabbits during organogenesis, adverse effects on the reproductive system, such as embryo-fetal mortality, reduced fetal weights, and increased incidences of fetal malformations, were observed.[Label] Based on these findings of animals studies and its mechanism of action, it is proposed that alpelisib may cause embryo-fetal toxicity when administered to pregnant patients.[Label] There is no data available regarding the presence of alpelisib in breast milk so breast feeding mothers are advised not to breastfeed while taking this medication and for 1 week after their last dose.[Label] Based on animal studies, alpelisib may impair fertility of humans.[Label] **Carcinogenicity and Mutagenicity** Studies of carcinogenicity have yet to be performed.[Label] Alpelisib has not been found to be mutagenic in the Ames test.[Label] It is not aneugenic, clastogenic, or genotoxic in further assays.[Label]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Alpelisib 是一种药物，其在体内的蛋白质结合率大约为89%。

Alpelisib is 89% protein bound.[Label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Alpelisib在2小时后达到血浆峰浓度1320±912ng/mL。[A179254] Alpelisib的AUC_last为11,100±3760h ng/mL，AUC_INF为11,100±3770h ng/mL。[A179254] 大量高脂餐会使AUC增加73%，C_max增加84%，而少量低脂餐会使AUC增加77%，C_max增加145%。[标签]

Alpelisib reached a peak concentration in plasma of 1320±912ng/mL after 2 hours.[A179254] Alpelisib has an AUC_last of 11,100±3760h ng/mL and an AUC_INF of 11,100±3770h ng/mL.[A179254] A large, high fat meal increases the AUC by 73% and C_max by 84% while a small, low fat meal increases the AUC by 77% and C_max by 145%.[Label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

36%的口服剂量以未改变的药物形式在粪便中排出，32%以主要代谢物BZG791在粪便中排出。[标签] 2%的口服剂量以未改变的药物形式在尿液中排出，7.1%以主要代谢物BZG791在尿液中排出。[标签] 总共81%的口服剂量在粪便中排出，14%在尿液中排出。[标签]

36% of an oral dose is eliminated as unchanged drug in the feces and 32% as the primary metabolite BZG791 in the feces.[Label] 2% of an oral dose is eliminated in the urine as unchanged drug and 7.1% as the primary metabolite BZG791.[Label] In total 81% of an oral dose is eliminated in the feces and 14% is eliminated in the urine.[Label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态表观分布容积为114L。[标签]

The apparent volume of distribution at steady state is 114L.[Label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

平均表观口服清除率为39.0L/h。[A179254] 在进食条件下的预测清除率为9.2L/小时。[标签]

The mean apparent oral clearance was 39.0L/h.[A179254] The predicted clearance is 9.2L/hr under fed conditions.[Label]

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29341000
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Alpelisib (BYL719) 是一种有效的选择性PI3Kα抑制剂，在无细胞试验中的IC50值为5 nM，对PI3Kβ/γ/δ的作用极弱。其临床阶段处于二期。

靶点

Target	Value
PI3Kα (Cell-free assay)	5 nM

体外研究

BYL719能够抑制含有PIK3CA突变体的乳腺癌细胞系的增殖，与PI3K/Akt通路各种下游信号组分的抑制有关。

体内研究

在PIK3CA突变体异种移植啮齿动物模型中，BYL719 (大于270 mg/d) 表现出统计学显著的剂量依赖性抗肿瘤效能。该药物具有较低的清除率，半衰期为8.5小时，并且其作用随剂量从30mg/d 增加到450mg/d 成比例增加，在人类中的Cmax和AUC显示出低个体差异。首次在临床中观察到BYL719 (270 mg/d) 的疗效迹象，包括在ER+乳腺癌患者中证实的部分响应，以及8个患者中有17名实现了显著的PET响应(PMR) 和/或肿瘤治愈。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-二甲基吡啶 在 吡啶 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 正丁基锂 、 sulfur tetrafluoride 、 氢氟酸 、 sodium hydroxide 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 29.59h， 生成 阿培利司
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF 2-CARBOXAMIDE CYCLOAMINO UREA DERIVATIVES
  [FR] SYNTHÈSE DE DÉRIVÉS DE 2-CARBOXAMIDOCYCLOAMINOURÉE

  摘要：

  本文提供了用于制备公式（X）的2-羧酰胺环氨基脲衍生物的过程和中间化合物，以及其有用的中间体。

  公开号：

  WO2012117071A1

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] BENZOXAZEPIN OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS DE BENZOXAZÉPINE OXAZOLIDINONE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2017001645A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  Described herein are benzoxazepin oxazolidinone compounds with phosphoinositide- 3 kinase (PI3K) modulation activity or function having the Formula (I) structure: or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and with the substituents and structural features described herein. Also described are pharmaceutical compositions and medicaments that include the Formula I compounds, as well as methods of using such PI3K modulators, alone and in combination with other therapeutic agents, for treating diseases or conditions that are mediated or dependent upon PI3K dysregulation.

  本发明描述了具有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）调节活性的苯并恶唑啉恶唑烷酮化合物，其具有如下公式（I）结构：或立体异构体、互变异构体或药用可接受的盐，以及具有本发明所述的取代基和结构特征。还描述了包括公式I化合物的药物组合物和药物，以及使用此类PI3K调节剂的方法，单独使用或与其他治疗剂联合使用，用于治疗由PI3K失调介导或依赖的疾病或病症。
• 阿哌尼西的制备方法
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN111732583A

  公开（公告）日：2020-10-02

  本发明揭示了一种阿哌尼西(Alpelisib)的制备方法。其制备步骤是以S‑脯氨酰胺为原料，依次通过酰化反应、硫脲化反应以及溴代环合等基本单元反应制得阿哌尼西。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。