(4aR,9aS)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile | 1303517-16-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚满类
• 英文名称: (4aR,9aS)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile
• 英文别名: cis-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile
• CAS: 1303517-16-9
• 化学式: C₁₃H₁₄N₂
• 分子量: 198.268
• InChiKey: ATFNCVQXGHVSGG-YPMHNXCESA-N

物化性质

• 沸点：
  343.4±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.17±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  35.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4aR,9aS)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile 在 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 生成 (4a-R,9a-S)-1-(1H-benzoimidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile, hydrogen chloride salt
  参考文献：
  名称：

  ARYL-AND HETEROARYLCARBONYL DERIVATIVES OF HEXAHYDROINDENOPYRIDINE AND OCTAHYDROBENZOQUINOLINE

  摘要：

  本发明涉及由以下公式I定义的化合物，其中变量R1、R2、R3、R4和m的定义如权利要求书中，具有有价值的药理活性。特别地，这些化合物是11β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）1的抑制剂，因此适用于治疗和预防可以受到该酶抑制影响的疾病，如代谢性疾病，特别是2型糖尿病、肥胖症和血脂异常。

  公开号：

  US20110136800A1
• 作为产物：
  描述：

  2,3-二氯吡啶 在 4-二甲氨基吡啶 、 二苯基膦基二茂铁 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 palladium 10% on activated carbon 、 1,3-双(二苯基膦)丙烷 、 palladium diacetate 、 正丁基二(1-金刚烷基)膦 aluminum (III) chloride 、 potassium phosphate 、 氯化亚砜 、 硫酸 、 D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸 、 氢气 、 三溴化硼 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丁酮 为溶剂， 80.0 ℃ 、689.49 kPa 条件下， 反应 65.75h， 生成 (4aR,9aS)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  [EN] ARYL- AND HETEROARYLCARBONYL DERIVATIVES OF HEXAHYDROINDENOPYRIDINE AND OCTAHYDROBENZOQUINOLINE
  [FR] DÉRIVÉS ARYLECARBONYLE ET HÉTÉROARYLCARBONYLE D'HEXAHYDROINDÉNOPYRIDINE ET D'OCTAHYDROBENZOQUINOLINE

  摘要：

  本发明涉及由公式I定义的化合物，其中变量R1、R2、R3、R4和m如权利要求1中定义的那样，具有有价值的药理活性。特别是，这些化合物是11β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）1的抑制剂，因此适用于治疗和预防可以受到该酶抑制影响的疾病，例如代谢性疾病，特别是2型糖尿病、肥胖症和血脂异常。

  公开号：

  WO2011057054A1

文献信息

• [EN] INDENOPYRIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDÉNOPYRIDINE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2013025664A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  Disclosed is a compound of formula I and salts thereof. Also disclosed are methods of making the compound of formula (I) and the use of the compound as an intermediate for making pharmaceutically active compounds such as 11- -hydroxysteroid hydrogenase type 1 (11- β-HSD1) inhibitors.

  公开了一种具有化学式I的化合物及其盐。还公开了制备化合物（I）的方法以及将该化合物用作制备药用活性化合物的中间体的用途，例如11-β-羟基类固醇脱氢酶1（11-β-HSD1）抑制剂。
• [EN] ARYL- AND HETEROARYLCARBONYL DERIVATIVES OF HEXAHYDROINDENOPYRIDINE AND OCTAHYDROBENZOQUINOLINE<br/>[FR] DÉRIVÉS ARYLECARBONYLE ET HÉTÉROARYLCARBONYLE D'HEXAHYDROINDÉNOPYRIDINE ET D'OCTAHYDROBENZOQUINOLINE
  申请人：VITAE PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011057054A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  The present invention relates to compounds defined by formula I, wherein the variables R1, R2, R3, R4, and m are defined as in claim 1, possessing valuable pharmacological activity. Particularly, the compounds are inhibitors of 11 β-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD) 1 and thus are suitable for treatment and prevention of diseases which can be influenced by inhibition of this enzyme, such as metabolic diseases, in particular diabetes type 2, obesity, and dyslipidemia.

  本发明涉及由公式I定义的化合物，其中变量R1、R2、R3、R4和m如权利要求1中定义的那样，具有有价值的药理活性。特别是，这些化合物是11β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）1的抑制剂，因此适用于治疗和预防可以受到该酶抑制影响的疾病，例如代谢性疾病，特别是2型糖尿病、肥胖症和血脂异常。
• Sequential C–H Arylation and Enantioselective Hydrogenation Enables Ideal Asymmetric Entry to the Indenopiperidine Core of an 11β-HSD-1 Inhibitor
  作者：Xudong Wei、Bo Qu、Xingzhong Zeng、Jolaine Savoie、Keith R. Fandrick、Jean-Nicolas Desrosiers、Sergei Tcyrulnikov、Maurice A. Marsini、Frederic G. Buono、Zhibin Li、Bing-Shiou Yang、Wenjun Tang、Nizar Haddad、Osvaldo Gutierrez、Jun Wang、Heewon Lee、Shengli Ma、Scot Campbell、Jon C. Lorenz、Matthias Eckhardt、Frank Himmelsbach、Stefan Peters、Nitinchandra D. Patel、Zhulin Tan、Nathan K. Yee、Jinhua J. Song、Frank Roschangar、Marisa C. Kozlowski、Chris H. Senanayake

  DOI：10.1021/jacs.6b09764

  日期：2016.11.30

  A concise asymmetric synthesis of an 11β-HSD-1 inhibitor has been achieved using inexpensive starting materials with excellent step-economy at low catalyst loadings. The catalytic enantioselective total synthesis of 1 was accomplished in 7 steps and 38% overall yield aided by the development of an innovative, sequential strategy involving Pd-catalyzed pyridinium C-H arylation and Ir-catalyzed asymmetric

  11β-HSD-1 抑制剂的简洁不对称合成已经使用廉价的起始材料在低催化剂负载下具有出色的步进经济性。1 的催化对映选择性全合成分 7 步完成，总产率为 38%，这得益于创新的顺序策略的开发，该策略涉及 Pd 催化的吡啶鎓 CH 芳基化和 Ir 催化的所得稠合三环茚并吡啶盐的不对称氢化。使用具有 1000 ppm [Ir(COD)Cl]2 的独特 P,N-配体 (MeO-BoQPhos)。
• Potent and selective inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 labeled with carbon-13 and carbon-14
  作者：Bachir Latli、Matt Hrapchak、Jolaine Savoie、Yongda Zhang、Carl A. Busacca、Chris H. Senanayake

  DOI：10.1002/jlcr.3518

  日期：2017.7

  -((S)-1-(4-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)phenyl)ethyl)-6-phenyl-1,3-oxazinan-2-one (1) and (4aR,9aS)-1-(1H-benzo[d]midazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1-H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile hydrochloride (2) are potent and selective inhibitor of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme. These 2 drug candidates developed for the treatment of type-2 diabetes were prepared labeled

  (S)-6-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-3-((S)-1-(4-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)phenyl)ethyl )-6-苯基-1,3-oxazinan-2-one (1) 和 (4aR,9aS)-1-(1H-benzo[d]midazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9 ,9a-hexahydro-1-H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile hydrochloride (2) 是 11β-羟基类固醇脱氢酶 1 型酶的有效选择性抑制剂。为治疗 2 型糖尿病而开发的这 2 种候选药物制备有碳 13 和碳 14 标记，以进行药物代谢、药代动力学、生物分析和其他研究。在碳 13 合成中，苯甲酸 13 C6 酸分 7 个步骤以 16% 的总产率转化为 [13 C6]-(1)。苯胺-13
• <i>N</i>-Methylation of BI 187004 by Thiol <i>S</i>-Methyltransferase
  作者：Hlaing H. Maw、Xingzhong Zeng、Scot Campbell、Mitchell E. Taub、Aaron M. Teitelbaum

  DOI：10.1124/dmd.117.079764

  日期：2018.6

  mellitus. N-methylation was identified as a major biotransformation pathway. In four patients treated with BI 187004, the plasma exposure of an N-methylbenzimidazole metabolite [N-methylbenzimidazole regioisomer 1 (M1)] was 7-fold higher than the remaining four patients, indicating a substantial degree of metabolic variation. To identify the methyltransferase enzymes responsible for N-methylation, BI 187004

  BI 187004是一种11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂，每天对8位2型糖尿病患者给药，持续14天。N-甲基化被鉴定为主要的生物转化途径。在用BI 187004治疗的四名患者中，N-甲基苯并咪唑代谢物[N-甲基苯并咪唑区域异构体1（M1）]的血浆暴露比其余四名患者高7倍，表明代谢程度明显不同。为了鉴定负责N-甲基化的甲基转移酶，在存在和不存在同工型选择性化学抑制剂的情况下，将BI 187004与人肝微粒体（HLM），人肾微粒体（HKM）以及它们各自的细胞质制剂一起孵育。此外，BI 187004与几种人重组甲基转移酶一起孵育：儿茶酚O-甲基转移酶（rhCOMT），组胺N-甲基转移酶（rhHMTMT），烟酰胺N-甲基转移酶（rhNNMT），甘氨酸N-甲基转移酶（rhGNMT）和硫嘌呤S-甲基转移酶（rhTPMT）。M1主要在HLM和HKM孵育中观察到，在肝和肾细胞溶质中最少形成，在与重组甲基转