N-(5-acetyl-4-methylthiazol-2-yl)pivalamide | 691379-64-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: N-(5-acetyl-4-methylthiazol-2-yl)pivalamide
• 英文别名: N-(5-Acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide；N-(5-acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide
• CAS: 691379-64-3
• 化学式: C₁₁H₁₆N₂O₂S
• 分子量: 240.326
• InChiKey: FDOOXGOCOOATEZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.186±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  87.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(5-acetyl-4-methylthiazol-2-yl)pivalamide 在 sodium azide 、 氢溴酸 、 溴 、 pyridinium hydrobromide perbromide 、 copper(II) sulfate 、 溶剂黄146 、 sodium ascorbate 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 N-(5-(2-bromo-2-(4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-4-methylthiazol-2-yl)pivalamide
  参考文献：
  名称：

  Click-based synthesis of triazolobithiazole ΔF508-CFTR correctors for cystic fibrosis

  摘要：

  Copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) chemistry is reported for the construction of previously unknown 5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-4,5'-bithiazoles from 2-bromo-1-(thiazol-5-yl)ethanones. These novel triazolobithiazoles are shown to have cystic fibrosis (CF) corrector activity and, compared to the benchmark bithiazole CF corrector corr-4a, improved log P values (4.5 vs 5.96). (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.06.046
• 作为产物：
  描述：

  3-氯-2,4-戊二酮 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 56.0h， 生成 N-(5-acetyl-4-methylthiazol-2-yl)pivalamide
  参考文献：
  名称：

  作为潜在 α-肌聚糖校正剂的联噻唑衍生物的合成和评价

  摘要：

  4'-甲基-4,5'-联噻唑先前被鉴定为囊性纤维化跨膜调节剂（CFTR）校正剂，因此能够纠正调节氯离子跨膜转运的通道的折叠缺陷突变体。此外，据报道，联噻唑衍生物C17可在体外和体内回收 α-肌聚糖。我们在此报告了两种新的C17衍生物的合成，其中联噻唑支架的两侧进行了修饰。在生肌细胞中测试合成的化合物和相应的前体，以评估 α-肌聚糖的表达。结果强调，联噻唑支架的两种取代对于实现 α-肌聚糖突变体的最大恢复非常重要。尽管如此，观察到活性的部分保留。因此，这为进一步衍生/优化和目标捕捞研究铺平了道路，这些研究在本研究中作为概念验证而初步进行，从而可以研究导致α-肌聚糖校正的分子机制。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.3c00046

文献信息

• ΔF508-CFTR correctors: Synthesis and evaluation of thiazole-tethered imidazolones, oxazoles, oxadiazoles, and thiadiazoles
  作者：Long Ye、Bao Hu、Faris El-Badri、Brandi M. Hudson、Puay-Wah Phuan、A.S. Verkman、Dean J. Tantillo、Mark J. Kurth

  DOI：10.1016/j.bmcl.2014.09.067

  日期：2014.12

  The most common mutation causing cystic fibrosis (CF) is deletion of phenylalanine residue 508 in the cystic fibrosis transmembrane regulator conductance (CFTR) protein. Small molecules that are able to correct the misfolding of defective ΔF508-CFTR have considerable promise for therapy. Reported here are the design, preparation, and evaluation of five more hydrophilic bisazole analogs of previously

  引起囊性纤维化（CF）的最常见突变是删除囊性纤维化跨膜调节剂电导（CFTR）蛋白中的苯丙氨酸残基508。能够纠正有缺陷的ΔF508-CFTR的错误折叠的小分子具有治疗的巨大希望。本文报道的是先前鉴定出的Bithiazole CF校正剂1的另外五种亲水性双唑类似物的设计，制备和评估。。有趣的是，并没有通过引入更多的H键受体（O或N）来提高双唑ΔF508-CFTR校正剂的活性，但其与整体双唑分子的几何形状最相关。结构活性数据以及分子建模表明，活性双唑校正剂采用U形构象，校正剂活性取决于分子访问此分子几何结构的能力。
• Multitarget CFTR Modulators Endowed with Multiple Beneficial Side Effects for Cystic Fibrosis Patients: Toward a Simplified Therapeutic Approach
  作者：Sabrina Tassini、Emily Langron、Leen Delang、Carmen Mirabelli、Kristina Lanko、Emmanuele Crespan、Miroslava Kissova、Giulia Tagliavini、Greta Fontò、Simona Bertoni、Simone Palese、Carmine Giorgio、Francesca Ravanetti、Luisa Ragionieri、Claudio Zamperini、Arianna Mancini、Elena Dreassi、Giovanni Maga、Paola Vergani、Johan Neyts、Marco Radi

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01416

  日期：2019.12.12

  enterovirus (EV) inhibitors. Starting from these preliminary results, we report herein a hit-to-lead optimization and multidimensional structure–activity relationship (SAR) study that led to compound 23a. This compound showed good antiviral and F508del-CFTR correction potency, additivity/synergy with lumacaftor, and a promising in vitro absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) profile

  囊性纤维化（CF）是一种由囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）突变引起的多器官疾病。除了由于粘液积聚引起的呼吸障碍外，病毒和细菌还会引发急性肺部恶化，从而加速疾病的进展和死亡率。随着患者年龄的增长，治疗的复杂性也随之增加，简化治疗方案代表了CF的关键优先事项之一。最近，我们报道了通过靶向F508del-CFTR和PI4KIIIβ从而“充当CFTR校正剂和广谱肠病毒（EV）抑制剂”的多目标化合物的发现，该化合物能够“杀死一颗鸟而杀死两只鸟”。从这些初步的结果开始，我们在此报告了铅到铅的优化和多维结构-活性关系（SAR）研究，该研究导致了化合物23a。该化合物显示出良好的抗病毒和F508del-CFTR校正能力，与lumacaftor的加性/协同作用，以及有希望的体外吸收，分布，代谢和排泄（ADME）特性。它在体内具有良好的耐受性，在主要的生物分布器官中没有急性毒性和组织学改变的迹象。
• Pyrazolylthiazole as ΔF508-Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Correctors with Improved Hydrophilicity Compared to Bithiazoles
  作者：Long Ye、John M. Knapp、Panjamaporn Sangwung、James C. Fettinger、A. S. Verkman、Mark J. Kurth

  DOI：10.1021/jm100235h

  日期：2010.5.13

  Deletion of phenylalanine residue 508 (Delta F508) in the cystic fibrosis (CF) transmembrane conductance regulator protein (CFTR) is a major cause of CF. Small molecule "correctors" of defective A Delta 508-CFTR cellular processing hold promise for CF therapy. We previously identified and characterized bithiazole CF corrector 1 and s-cis-locked bithiazole 2. Herein, we report the regiodivergent synthesis of N gamma and N beta isomers of thiazole-tethered pyrazoles with improved hydrophilicity compared to bithiazoles. We synthesized a focused library of 54 pyrazolylthiazoles 3, which included examples of both regioisomers 4 and 5. The thiazole-tethered pyrazoles allowed incorporation of property-modulating functionality on the pyrazole ring (ester, acid, and amide) while retaining Delta F508-CFTR corrector activity (EC50) of under 1 mu M. The most active pyrazolylthiazole (14h) has an experimentally determined log P of 4.1, which is 1.2 log units lower than bithiazole CF corrector 1.
• Click-based synthesis of triazolobithiazole ΔF508-CFTR correctors for cystic fibrosis
  作者：Michael B. Donald、Kevin X. Rodriguez、Hannah Shay、Puay-Wah Phuan、A.S. Verkman、Mark J. Kurth

  DOI：10.1016/j.bmc.2012.06.046

  日期：2012.9

  Copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) chemistry is reported for the construction of previously unknown 5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-4,5'-bithiazoles from 2-bromo-1-(thiazol-5-yl)ethanones. These novel triazolobithiazoles are shown to have cystic fibrosis (CF) corrector activity and, compared to the benchmark bithiazole CF corrector corr-4a, improved log P values (4.5 vs 5.96). (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Synthesis and Evaluation of Bithiazole Derivatives As Potential α-Sarcoglycan Correctors
  作者：Giovanni Ribaudo、Marcello Carotti、Alberto Ongaro、Erika Oselladore、Martina Scano、Giuseppe Zagotto、Dorianna Sandonà、Alessandra Gianoncelli

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.3c00046

  日期：2023.8.10

  transport through the membrane. Additionally, bithiazole derivative C17 was reported to recover α-sarcoglycan in vitro and in vivo. We report here the synthesis of two new derivatives of C17, in which the two sides of the bithiazole scaffold were modified. The synthesized compounds and the corresponding precursors were tested in myogenic cells to evaluate the expression of α-sarcoglycan. The results highlighted

  4'-甲基-4,5'-联噻唑先前被鉴定为囊性纤维化跨膜调节剂（CFTR）校正剂，因此能够纠正调节氯离子跨膜转运的通道的折叠缺陷突变体。此外，据报道，联噻唑衍生物C17可在体外和体内回收 α-肌聚糖。我们在此报告了两种新的C17衍生物的合成，其中联噻唑支架的两侧进行了修饰。在生肌细胞中测试合成的化合物和相应的前体，以评估 α-肌聚糖的表达。结果强调，联噻唑支架的两种取代对于实现 α-肌聚糖突变体的最大恢复非常重要。尽管如此，观察到活性的部分保留。因此，这为进一步衍生/优化和目标捕捞研究铺平了道路，这些研究在本研究中作为概念验证而初步进行，从而可以研究导致α-肌聚糖校正的分子机制。