(3S)-3-[4-(4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-ylmethoxy)-phenyl]-hex-4-ynoic acid methyl ester | 865233-37-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (3S)-3-[4-(4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-ylmethoxy)-phenyl]-hex-4-ynoic acid methyl ester
• 英文别名: (S)-methyl 3-(4-((4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methoxy)phenyl)hex-4-ynoate；(S)-3-[4-[4'-(Trifluoromethyl)-3-biphenylylmethoxy]phenyl]-4-hexynoic acid methyl ester；methyl (3S)-3-[4-[[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]hex-4-ynoate
• CAS: 865233-37-0
• 化学式: C₂₇H₂₃F₃O₃
• 分子量: 452.473
• InChiKey: SEOQQQKWHURECP-QFIPXVFZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  35.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S)-3-[4-(4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-ylmethoxy)-phenyl]-hex-4-ynoic acid methyl ester 在 2,6-二甲基吡啶 、 喹啉 、 sodium chlorite 、 potassium dihydrogenphosphate 、 四氧化锇 、 5%-palladium/activated carbon 、 氨 、 氢气 、 双氧水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 丙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 乙腈 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 28.33h， 生成 (S)-methyl 3-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)propanoate
  参考文献：
  名称：

  Optimization of GPR40 Agonists for Type 2 Diabetes

  摘要：

  GPR40 (FFA1 and FFAR1) has gained significant interest as a target for the treatment of type 2 diabetes. TAK-875 (1), a GPR40 agonist, lowered hemoglobin A1c (HbA1c) and lowered both postprandial and fasting blood glucose levels in type 2 diabetic patients in phase II clinical trials. We optimized phenylpropanoic acid derivatives as GPR40 agonists and identified AMG 837 (2) as a clinical candidate. Here we report our efforts in searching for structurally distinct back-ups for AMG 837. These efforts led to the identification of more polar GPR40 agonists, such as AM-4668 (10), that have improved potency, excellent pharmacokinetic properties across species, and minimum central nervous system (CNS) penetration.

  DOI：

  10.1021/ml400501x
• 作为产物：
  描述：

  间溴苯甲酸 在 sodium tetrahydroborate 、 二溴亚砜 、 三氟化硼四氢呋喃络合物 、 硼酸三甲酯 、 5%-palladium/activated carbon 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 异丙醇 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 9.8h， 生成 (3S)-3-[4-(4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-ylmethoxy)-phenyl]-hex-4-ynoic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  GPR40受体激动剂的可扩展合成方法的开发

  摘要：

  描述了新型GPR40受体激动剂AMG 837的早期工艺开发和盐选择。合成AMG 837的途径涉及两个关键片段（S）-3-（4-羟苯基）己-4-炔酸（1）和3-（溴甲基）-4'-（三氟甲基）的收敛合成和偶联联苯（2）。通过经典拆分相应的外消旋酸（±）-1，以35％的总收率制备了手性β-炔酸1。（±）-1的有效和可扩展合成是通过伸缩的反应序列实现的，包括从3中制备的就地保护的麦德鲁姆酸衍生受体的共轭炔基化反应。联芳基溴化物2是通过2步Suzuki-Miyaura偶联-溴化序列制备的，收率为86％。由氢氧化四丁基phosph介导的化学选择性苯酚烷基化可将1和2直接偶联，得到AMG837。由于原料药的游离酸形式的理化稳定性差，因此选择了钠盐形式用于早期开发，并且更稳定，随后形成结晶的半钙盐二水合物形式。总体而言，AMG 837的原始12步合成被9步稳健的路线所取代，从而以25％的收率提供了目标。

  DOI：

  10.1021/op1003055
• 作为试剂：
  描述：

  3-(chloromethyl)-4′-(trifluoromethyl)-1,1′-biphenyl 、 (S)-methyl 3-(4-hydroxyphenyl)hex-4-ynoate 、 Dicaesio carbonate 在 silica gel 、 二氯甲烷 、 hexanes 、 (3S)-3-[4-(4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-ylmethoxy)-phenyl]-hex-4-ynoic acid methyl ester 、 oil 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 (3S)-3-[4-(4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-ylmethoxy)-phenyl]-hex-4-ynoic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders

  摘要：

  本发明提供了一些化合物，其通式为I，用于调节受试者的胰岛素水平，其中Q是可选取代的苯基；L是键或氧原子；P是苯环或可选取代的噻唑环；R1具有本文所提供的值。本发明还提供了这些化合物的组合物、用途和使用方法，例如，用于治疗II型糖尿病。

  公开号：

  US20060270724A1

文献信息

• Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
  申请人：Akerman Michelle

  公开号：US20060004012A1

  公开（公告）日：2006-01-05

  The present invention provides compounds useful, for example, for modulating insulin levels in a subject and that have the general formula Q-L 1 -P-L 2 -M-X-L 3 -A wherein the definitions of the variables Q, L 1 , P, L 2 , M, X, L 3 and A are provided herein. The present invention also provides compositions and methods for use of the compounds, for instance, for treatment of type II diabetes.

  本发明提供了一种有用的化合物，例如，用于调节受试者体内胰岛素水平的化合物，其具有以下一般公式 Q-L1-P-L2-M-X-L3-A 其中变量Q、L1、P、L2、M、X、L3和A的定义在此处提供。本发明还提供了用于这些化合物的组合物和方法，例如，用于治疗2型糖尿病。
• Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
  申请人：Akerman Michelle

  公开号：US20070066647A1

  公开（公告）日：2007-03-22

  The present invention provides compounds useful, for example, for treating metabolic disorders in a subject. Such compounds have the general formula I: where the definitions of the variables Q, L 1 , L 2 , M, X, L 3 , and A are provided herein. The present invention also provides compositions that include, and methods for using, the compounds in preparing medicaments and for treating metabolic disorders such as, for example, type II diabetes.

  本发明提供了一种化合物，例如用于治疗受试者的代谢紊乱。这些化合物具有一般式I： 其中变量Q、L1、L2、M、X、L3和A的定义在此处提供。本发明还提供了包括这些化合物的组合物，以及使用这些化合物制备药物和治疗代谢紊乱的方法，例如II型糖尿病。
• Development of a Scalable Synthesis of a GPR40 Receptor Agonist
  作者：Shawn D. Walker、Christopher J. Borths、Evan DiVirgilio、Liang Huang、Pingli Liu、Henry Morrison、Kiyoshi Sugi、Masahide Tanaka、Jacqueline C. S. Woo、Margaret M. Faul

  DOI：10.1021/op1003055

  日期：2011.5.20

  Early process development and salt selection for AMG 837, a novel GPR40 receptor agonist, is described. The synthetic route to AMG 837 involved the convergent synthesis and coupling of two key fragments, (S)-3-(4-hydroxyphenyl)hex-4-ynoic acid (1) and 3-(bromomethyl)-4′-(trifluoromethyl)biphenyl (2). The chiral β-alkynyl acid 1 was prepared in 35% overall yield via classical resolution of the corresponding

  描述了新型GPR40受体激动剂AMG 837的早期工艺开发和盐选择。合成AMG 837的途径涉及两个关键片段（S）-3-（4-羟苯基）己-4-炔酸（1）和3-（溴甲基）-4'-（三氟甲基）的收敛合成和偶联联苯（2）。通过经典拆分相应的外消旋酸（±）-1，以35％的总收率制备了手性β-炔酸1。（±）-1的有效和可扩展合成是通过伸缩的反应序列实现的，包括从3中制备的就地保护的麦德鲁姆酸衍生受体的共轭炔基化反应。联芳基溴化物2是通过2步Suzuki-Miyaura偶联-溴化序列制备的，收率为86％。由氢氧化四丁基phosph介导的化学选择性苯酚烷基化可将1和2直接偶联，得到AMG837。由于原料药的游离酸形式的理化稳定性差，因此选择了钠盐形式用于早期开发，并且更稳定，随后形成结晶的半钙盐二水合物形式。总体而言，AMG 837的原始12步合成被9步稳健的路线所取代，从而以25％的收率提供了目标。
• Cooperative Activation of Alkyne and Thioamide Functionalities; Direct Catalytic Asymmetric Conjugate Addition of Terminal Alkynes to α,β-Unsaturated Thioamides
  作者：Ryo Yazaki、Naoya Kumagai、Masakatsu Shibasaki

  DOI：10.1002/asia.201100050

  日期：2011.7.4

  revealed that the intermediate copper‐thioamide enolate functioned as a Brønsted base to generate copper alkynylide from the terminal alkyne, thus driving the catalytic cycle through an efficient proton transfer between substrates. These findings led to the identification of a more convenient catalyst using potassium hexamethyldisilazane (KHMDS) as the Brønsted base, which was particularly effective for

  详细描述了将末端炔烃直接催化不对称共轭加成至α，β-不饱和硫代酰胺的详细研究。一种柔软的路易斯酸/硬布朗斯台德碱协同催化剂，包含[Cu（CH 3 CN）4 ] PF 6，双膦配体和Li（OC 6 H 4 - p‐OMe）同时激活两种底物以补偿炔烃铜的低反应性。一系列控制实验表明，中间体铜硫代酰胺醇烯酸酯起布朗斯台德碱的作用，从末端炔烃生成炔烃铜，从而通过底物之间的有效质子转移驱动催化循环。这些发现导致鉴定了使用六甲基二硅氮烷钾（KHMDS）作为布朗斯台德碱的更方便的催化剂，该催化剂对于甲硅烷基乙炔的反应特别有效。硫酰胺官能团的不同转化以及GPR40受体激动剂AMG-837的简洁对映选择性合成突出了本催化方法的合成用途。
• Enantioselective Synthesis of a GPR40 Agonist AMG 837 via Catalytic Asymmetric Conjugate Addition of Terminal Alkyne to α,β-Unsaturated Thioamide
  作者：Ryo Yazaki、Naoya Kumagai、Masakatsu Shibasaki

  DOI：10.1021/ol102998w

  日期：2011.3.4

  route to a potent GPR40 agonist AMG 837 is described. The crucial catalytic asymmetric conjugate addition of terminal alkyne was promoted by a soft Lewis acid/hard Brønsted base cooperative catalyst, allowing efficient construction of the requisite stereogenic center. The thioamide functional group is key to both activation in asymmetric alkynylation and facile transformation into carboxylic acid.

  描述了有效 GPR40 激动剂 AMG 837 的简明对映选择性合成路线。软路易斯酸/硬布朗斯台德碱协同催化剂促进了末端炔烃的关键催化不对称共轭加成，从而有效地构建了必要的立体中心。硫代酰胺官能团是不对称炔基化活化和轻松转化为羧酸的关键。