(S)-4,4-difluoro-1-glycylpyrrolidine-2-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate | 1584652-36-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-4,4-difluoro-1-glycylpyrrolidine-2-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate
• 英文别名: (2S)-1-(2-aminoacetyl)-4,4-difluoro-2-pyrrolidinecarbonitrile 4-methylbenzenesulfonate；(S)-1-(2-aminoacetyl)-4,4-difluoropyrrolidine-2-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate；(2S)-1-(2-aminoacetyl)-4,4-difluoropyrrolidine-2-carbonitrile;4-methylbenzenesulfonic acid
• CAS: 1584652-36-7
• 化学式: C₇H₈O₃S*C₇H₉F₂N₃O
• 分子量: 361.369
• InChiKey: KPGGOMCSEJFAFT-JEDNCBNOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.95
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  133
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-4,4-difluoro-1-glycylpyrrolidine-2-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate 在 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 palladium 10% on activated carbon 、 zinc(II) formate dihydrate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.25h， 生成 (S)-5-cyano-N-(2-(2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)quinoline-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  成纤维细胞活化蛋白（FAP）的（4-喹啉基）糖基-2-氰基吡咯烷酮抑制剂的扩展结构-活性关系和药代动力学研究

  摘要：

  成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种与二肽基肽酶IV（DPPIV）相关的丝氨酸蛋白酶。它已令人信服地与涉及细胞外基质重塑的多种疾病状态联系在一起。FAP抑制已被研究作为这些疾病中的几种的治疗选择，迄今为止，大多数注意力都集中在肿瘤学应用上。我们之前发现了N -4-喹啉基-Gly-（2 S）-cyanoPro支架可能是高效和选择性FAP抑制剂的一种可能。在本研究中，我们将详细探讨围绕该核心支架的结构与活性之间的关系。我们报告了广泛优化的化合物，这些化合物对相关的二肽基肽酶（DPPs）DPPIV，DPP9，DPPII和脯氨酰寡肽酶（PREP）表现出低纳摩尔抑制力和高选择性。发现所选化合物的log  D值，血浆稳定性和微粒体稳定性非常令人满意。选定抑制剂在小鼠体内的药代动力学评估表明，其口服生物利用度高，血浆半衰期高，并且具有体内选择性和完全抑制FAP的潜力。

  DOI：

  10.1021/jm500031w
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-4,4-二氟-L-脯氨酸 在 吡啶 、 N-羟基丁二酰亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 、 三氟乙酸酐 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 30.5h， 生成 (S)-4,4-difluoro-1-glycylpyrrolidine-2-carbonitrile 4-methylbenzenesulfonate
  参考文献：
  名称：

  成纤维细胞活化蛋白（FAP）的（4-喹啉基）糖基-2-氰基吡咯烷酮抑制剂的扩展结构-活性关系和药代动力学研究

  摘要：

  成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种与二肽基肽酶IV（DPPIV）相关的丝氨酸蛋白酶。它已令人信服地与涉及细胞外基质重塑的多种疾病状态联系在一起。FAP抑制已被研究作为这些疾病中的几种的治疗选择，迄今为止，大多数注意力都集中在肿瘤学应用上。我们之前发现了N -4-喹啉基-Gly-（2 S）-cyanoPro支架可能是高效和选择性FAP抑制剂的一种可能。在本研究中，我们将详细探讨围绕该核心支架的结构与活性之间的关系。我们报告了广泛优化的化合物，这些化合物对相关的二肽基肽酶（DPPs）DPPIV，DPP9，DPPII和脯氨酰寡肽酶（PREP）表现出低纳摩尔抑制力和高选择性。发现所选化合物的log  D值，血浆稳定性和微粒体稳定性非常令人满意。选定抑制剂在小鼠体内的药代动力学评估表明，其口服生物利用度高，血浆半衰期高，并且具有体内选择性和完全抑制FAP的潜力。

  DOI：

  10.1021/jm500031w

文献信息

• INHIBITORS OF FIBROBLAST ACTIVATION PROTEIN
  申请人：Praxis Biotech LLC

  公开号：US20190185451A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  Compounds and compositions for modulating fibroblast activation protein (FAP) are described. The compounds and compositions may find use as therapeutic agents for the treatment of diseases, including hyperproliferative diseases.

  描述了用于调节成纤维细胞活化蛋白（FAP）的化合物和组合物。这些化合物和组合物可能被用作治疗疾病的治疗剂，包括高增殖性疾病。
• Synthesis and Preclinical Evaluation of Three Novel 68Ga-Labeled Bispecific PSMA/FAP-Targeting Tracers for Prostate Cancer Imaging
  作者：Arsyangela Verena、Zhengxing Zhang、Hsiou-Ting Kuo、Helen Merkens、Jutta Zeisler、Ryan Wilson、Shreya Bendre、Antonio A. W. L. Wong、François Bénard、Kuo-Shyan Lin

  DOI：10.3390/molecules28031088

  日期：——

  Tumor heterogeneity limits the efficacy and reliability of monospecific radiopharmaceuticals in prostate cancer diagnosis and therapy. To overcome this limitation and improve lesion detection sensitivity, we developed and evaluated three bispecific radiotracers that can target both prostate-specific membrane antigen (PSMA) and fibroblast activation protein (FAP), which are the two key proteins overexpressed

  肿瘤异质性限制了单特异性放射性药物在前列腺癌诊断和治疗中的有效性和可靠性。为了克服这一限制并提高病变检测灵敏度，我们开发并评估了三种双特异性放射性示踪剂，它们可以靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 和成纤维细胞活化蛋白 (FAP)，这是前列腺癌中过度表达的两种关键蛋白。通过多步有机合成合成了三种具有不同接头长度的 FAP 靶向配体，然后连接到 PSMA 靶向基序上。Ga-复合双特异性配体 Ga-AV01017、Ga-AV01030 和 Ga-AV01038 的 IC50(PSMA) 和 IC50(FAP) 值分别为 25.2-71.6 和 1.25-2.74 nM。表达 PSMA 的 LNCaP 肿瘤异种移植物的摄取值为 4.38 ± 0.55、5.17 ± 0.51 和 4.25 ± 0。[68Ga]Ga-AV01017、[68Ga]Ga-AV01030 和 [68Ga]Ga-AV01038
• Development, preclinical evaluation and preliminary dosimetry profiling of SB03178, a first-of-its-kind benzo[h]quinoline-based fibroblast activation protein-α-targeted radiotheranostic for cancer imaging and therapy
  作者：Shreya Bendre、Helen Merkens、Hsiou-Ting Kuo、Pauline Ng、Antonio A.W.L. Wong、Wing Sum Lau、Zhengxing Zhang、Sara Kurkowska、Chao-Cheng Chen、Carlos Uribe、François Bénard、Kuo-Shyan Lin

  DOI：10.1016/j.ejmech.2024.116238

  日期：2024.3

  displayed clear tumor visualization that was primarily FAP-arbitrated, with negligible uptake in most peripheral tissues, [Ga]Ga-SB03178 demonstrated higher tumor uptake and superior tumor-to-background contrast ratios than [Ga]Ga-SB04033. Lu-labeled SB03178 was subjected to tumor retention studies, mouse dosimetry profiling and mouse-to-human dose extrapolations also using the HEK293T:hFAP tumor model. [Lu]Lu-SB03178

  成纤维细胞激活蛋白-α (FAP) 是癌症相关成纤维细胞 (CAF) 的标志物，CAF 构成大多数癌症的重要组成部分。由于它在肿瘤生长和转移中发挥着关键作用，因此利用靶向放射性药物及时检测并识别早期发育阶段的肿瘤病变已获得重大推动力。在目前的工作中，合成了两种新型 FAP 靶向前体 SB03178 和 SB04033，由非典型苯并[]喹啉结构组成，并与诊断性放射性核素镓 68 或治疗性放射性核素镥 177 螯合，放射化学纯度≥90%，22- 76% 衰变校正放射化学产率。 Ga 标记的复合物表现出剂量依赖性 FAP 抑制作用，Ga-SB03178 的结合效力比 Ga-SB04033 高约 17 倍。为了评估其药代动力学特征，在 FAP 过表达 HEK293T:hFAP 荷瘤小鼠中进行 PET 成像和生物分布分析。虽然两种示踪剂都显示出清晰的肿瘤可视化，主要由 FAP 仲裁，在大多数外周组织中的摄取可以忽略不计，但
• Druglike, 18F-labeled PET Tracers Targeting Fibroblast Activation Protein
  作者：Muhammet Tanc、Nicolò Filippi、Yentl Van Rymenant、Sergei Grintsevich、Isabel Pintelon、Marlies Verschuuren、Joni De Loose、Emile Verhulst、Euy Sung Moon、Lorenzo Cianni、Sigrid Stroobants、Koen Augustyns、Frank Roesch、Ingrid De Meester、Filipe Elvas、Pieter Van der Veken

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c02402

  日期：2024.5.9

  oncology, more druglike FAPIs could be required to optimally study diseases characterized by denser, less permeable tissue. In response, we designed the first druglike 18F-labeled FAPIs. We report target potencies, biodistribution, and pharmacokinetics and demonstrate FAP-dependent uptake in murine tumor xenografts. Finally, this paper puts forward compound 10 as a highly promising, druglike FAPI for 18F-PET

  成纤维细胞激活蛋白（FAP）是组织重塑的非常可靠的生物标志物。迄今为止，FAP 主要在肿瘤学领域进行研究，但人们对该酶在纤维化等其他疾病中的作用越来越感兴趣。最近，出现了针对 FAP 的诊断和治疗方法，其中所谓的 FAPI 是最有前途的代表之一。 FAPI 通常具有相对较高的分子量，并含有极性很大的多电荷螯合剂部分。虽然这并不限制 FAPI 在肿瘤学中的应用，但可能需要更多类似药物的 FAPI 来最佳地研究以更致密、渗透性较差的组织为特征的疾病。为此，我们设计了第一个类药18 F 标记的 FAPI。我们报告了靶标效力、生物分布和药代动力学，并证明了小鼠肿瘤异种移植物中 FAP 依赖性摄取。最后，本文提出化合物10作为一种非常有前景的类药 FAPI，用于18 F-PET 成像。该分子适合纤维化的其他研究，其临床前特征值得临床研究。
• A FAPI-conjugated FITC fluorescence probe for targeted cancer imaging
  作者：Dan Wu、Xuesu Zhou、Jiaqi Zhang、Fengfeng Xue、Lexuan Ding、Lu An、Qiwei Tian

  DOI：10.1039/d3nj05934k

  日期：——

  The targeted fluorescent probe, FITC-FAPI, can achieve high accumulation at the tumor site and extend the residence time of the fluorescent probe, resulting in clear tumor imaging.