2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酰胺 | 246512-44-7

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酰胺
• 中文别名: 吉非替尼杂质
• 英文名称: 2-amino-4-methoxy-5-(3-morpholinopropoxy)benzamide
• 英文别名: 2-amino-4-methoxy-5-[(N-morpholinyl)propoxy]benzamide；2-amino-4-methoxy-5-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]benzamide；2-amino-4-methoxy-5-[3-(morpholinyl)propoxy]benzamide；2-amino-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzamide
• CAS: 246512-44-7
• 化学式: C₁₅H₂₃N₃O₄
• 分子量: 309.365
• InChiKey: HFUBNPPCNQAACT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  153.5 °C
• 沸点：
  460.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.208±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P301+P312,P302+P352,P304+P340,P305+P351+P338,P330,P332+P313,P337+P313,P362,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  储存条件：2-8°C，需密封并保持干燥。

制备方法与用途

生物活性方面，Gefitinib 杂质 2 是 Gefitinib 的一种杂质。Gefitinib（HY-50895）是一种有效的、具有口服活性的选择性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，其 IC50 值为 33 nM。Gefitinib 能选择性地抑制 EGF 刺激的肿瘤细胞生长（IC50 值为 54 nM），并阻止 EGF 刺激的肿瘤细胞中 EGFR 的自磷酸化过程。此外，该药物还能诱导细胞自噬（autophagy）。总之，Gefitinib 具有显著的抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酰胺 在 氯化亚砜 、 六氟异丙醇 、 碘 、 potassium carbonate 、 双三氟甲烷磺酰亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 4-(3-((4-(1-(2-chlorobenzyl)-1H-indol-3-yl)-7-methoxyquinazolin-6-yl)oxy)propyl)morpholine
  参考文献：
  名称：

  Discovery of New 4-Indolyl Quinazoline Derivatives as Highly Potent and Orally Bioavailable P-Glycoprotein Inhibitors

  摘要：

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01452
• 作为产物：
  描述：

  N-(3-氯丙基)吗啉 在 氢氧化钾 、 sodium dithionite 、 硫酸 、 硝酸 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 2-甲基-2-丁醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 60.0h， 生成 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  合成[11C] Iressa作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶的新型潜在PET癌症显像剂。

  摘要：

  Iressa（吉非替尼）是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）的口服活性抑制剂，参与对癌细胞增殖，凋亡，修复和血管生成至关重要的细胞信号转导过程。[11C] Iressa最初被设计和合成为EGFR-TK的新型潜在正电子发射断层扫描（PET）癌症成像剂，放射化学产率为30-40％，轰击结束时（EOB）的比活为4.0-6.0 Ci / micromol。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2006.04.080

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- (3'-CHLORO-4'-FLUOROANILINO) -7-METHOXY-6- (3-MORPHOLINOPROPOXY) QUINAZOLINE<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE 4- (3'-CHLORO-4'-FLUOROANILINO) -7-METHOXY-6- (3-MORPHOLINOPROPOXY) QUINAZOLINE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2004024703A1

  公开（公告）日：2004-03-25

  The invention relates to chemical processes and intermediates useful in the manufacture of the quinazoline derivative 4 (3' chloro 4' fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline. In particular, the invention relates to processes for the manufacture of 7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-3,4-dihydroquinazolin-4-one of Formula (II) and 4-methoxy-5-(3-morpholinopropoxy)-2-nitrobenzonitrile of Formula (III) and their use in the manufacture of said quinazoline derivative.

  该发明涉及化学过程和中间体，用于制造喹唑啉衍生物4（3'-氯-4'-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉。具体来说，该发明涉及用于制造式（II）中的7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮和式（III）中的4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲腈的过程，以及它们在制造上述喹唑啉衍生物中的用途。
• 一种吉非替尼中间体制备方法
  申请人：南京天越星生物技术有限公司

  公开号：CN109627222A

  公开（公告）日：2019-04-16

  本发明公开了一种吉非替尼中间体制备方法，包括以下步骤：1、化合物1在甲酸钠、甲酸及硫酸羟胺的存在下反应，得到化合物2；2、在溶剂一中，化合物2与化合物3在碳酸钾存在情况下反应，得到化合物4；3、在溶剂二中，化合物4在硫酸和硝酸存在情况下反应，得到化合物5；4、在溶剂三中，化合物5在碱及过氧化氢存在情况下反应，得到化合物6；5、在溶剂四中，化合物6在甲酸铵、钯/碳存在情况下反应，得到化合物7；6、化合物7在甲酸及甲酰胺存在情况下反应，得到化合物8。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF GEFITINIB<br/>[FR] PROCEDE AMELIORE DE PREPARATION DE GEFITINIB
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2005070909A1

  公开（公告）日：2005-08-04

  Present invention discloses an improved process for the preparation of gefitinib (4-(3'-chloro-4'-fluorophenylamino)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]quinazoline), of formula-I, which comprises: (i) etherification of iso-vanillin with 3-morpholinopropyl halide, (ii) nitration using nitric acid, (iii) oximation, (iv) dehydration, (v) reduction-cum-hydrolysis, (vi) quinazolinone formation, (vii) introduction of a leaving group at C-4 position in quinozolinone, and (viii) condensation with 3-chloro4-fluoroaniline to get the crude gefitinib. Purification of crude gefitinib is achieved via acid/base treatment or by crystallization from solvents such as ethyl acetate, isopropanol, acetonitrile, and methyl ethyl ketone. Formula I, IX, XI, XIII, XV and XVI.

  本发明揭示了一种改进的吉非替尼（4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉）的制备工艺，其包括：（i）异香草醛与3-吗啉基丙基卤化物的醚化反应，（ii）使用硝酸进行硝化，（iii）氧肟化，（iv）脱水，（v）还原-水解，（vi）喹唑啉酮形成，（vii）在喹唑啉酮的C-4位置引入一个离去基团，（viii）与3-氯-4-氟苯胺缩合得到粗吉非替尼。通过酸碱处理或通过从乙酸乙酯、异丙醇、乙腈和甲基乙基酮等溶剂中结晶纯化粗吉非替尼。公式I，IX，XI，XIII，XV和XVI。
• 制备化合物的方法
  申请人：中国科学院化学研究所

  公开号：CN107445907A

  公开（公告）日：2017-12-08

  本发明提出了一种制备式I所示化合物的方法，该方法包括：使式III所示化合物或其衍生物与式II所示化合物接触，以便获得所述式I所示化合物，其中，R1和R2为氢、烷氧基或杂芳环，优选为烷氧基，R为氢、烷基、苯基、取代苯基或萘基。式I所示化合物为替尼类药物中间体6，7‑二取代喹唑啉酮。本发明实施例所提出的方法采用醛酮类物质代替羧酸类物质作为环和原料制备替尼类药物中间体，由于醛酮类物质不具有腐蚀性，本发明实施例所提出的方法对反应设备要求低，更加有利于工业生产。
• Process for the Preparation of Gefitinib
  申请人：Rao Dharmaraj Ramachandra

  公开号：US20100137586A1

  公开（公告）日：2010-06-03

  There is provided a compound of formula (III), and a process for preparing a compound of formula (V) comprising converting a compound of formula (III) to the compound (V), wherein (X) is fluoro, chloro, bromo or iodo. There is also provided a process for preparing a compound of formula (XI) comprising converting a compound of formula (X) to the compound (XI). The compounds (V) and (XI) so prepared may be used in a process for preparing gefitinib.

  提供一种化合物的公式（III），以及制备公式（V）的方法，包括将公式（III）的化合物转化为化合物（V），其中（X）为氟、氯、溴或碘。还提供一种制备公式（XI）的化合物的方法，包括将公式（X）的化合物转化为化合物（XI）。制备的化合物（V）和（XI）可用于制备吉非替尼的过程中。