cis-2,6-dimethyl-4-((S)-2-methyl-3-(4-(tert-pentyl)phenyl)propyl)morpholine | 78613-35-1

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗真菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: cis-2,6-dimethyl-4-((S)-2-methyl-3-(4-(tert-pentyl)phenyl)propyl)morpholine
• 英文别名: Amorolfina；(2S,6R)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine
• CAS: 78613-35-1
• 化学式: C₂₁H₃₅NO
• 分子量: 317.515
• InChiKey: MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N

物化性质

• 沸点：
  bp0.1 120°
• 密度：
  0.924±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  12.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R20/21/22,R36/37/38

制备方法与用途

简介

阿莫洛芬（Amorolfine）是苯丙吗啉的衍生物。由罗氏公司开发并于1991年上市，商品名为Leceryl。该药物主要通过抑制真菌细胞膜成分之一——麦角固醇的合成来发挥作用。与某些唑类药物及二性霉素B不同的是，阿莫洛芬并不影响人中性粒细胞的吞噬活性，反而增加了其粘附能力；将中性粒细胞与阿莫洛芬共同培养时发现细胞间的杀伤力增加。

作用机制

阿莫罗芬作用于固醇合成途径中的△14还原酶和△8→△7异构酶，使麦角固醇的合成受阻。同时，在膜内积聚了角鲨烯、ignosterol、ergosta-8,14,24(28)-trien-3β等物质，导致细胞膜通透性发生改变，进而影响真菌代谢过程。此外，阿莫洛芬还造成异常几丁质沉积，抑制NADH氧化酶和琥珀细胞色素C还原酶等活性；体外研究表明它与唑类衍生物一样能够显著降低白念珠菌对人类组织细胞的粘附力。

药效学研究 杀菌和抑菌活性

体内外抗菌活性研究表明阿莫洛芬对医学上重要真菌具有显著广谱抗真菌活性，并具备杀菌、抑菌双重活性。皮肤癣菌对其最为敏感，酵母菌、暗色孢科、糠秕孢子菌及双相真菌亦表现出很高的敏感性，而霉菌（尤其是曲霉菌、接合菌亚纲、镰刀菌属）的敏感性较低。但阿莫洛芬对汉德逊氏酵母、链格孢和帚霉等常见霉菌性甲真菌病的病原真菌仍具有较高的抗菌活性，其效力与酵母菌相当。

研究表明阿莫洛芬不仅抑制真菌生长，还具备杀菌功能。其杀菌能力主要依赖于药物浓度及接触时间。在较长的接触时间内用较低的药物浓度同样可以达到杀菌效果。对白念珠菌，阿莫洛芬1 μg/ml 48小时即可达到90%的杀菌率；新生隐球菌所需的阿莫洛芬浓度为30 μg/ml，双相真菌为1.7 μg/ml，暗色孢科0.25 μg/ml，皮肤癣菌为0.001 μg/ml。培养24小时后90%的上述真菌被杀灭，所用阿莫洛芬浓度分别为3 μg/ml、10 μg/ml、100 μg/ml、3 μg/ml，尤其是对皮肤癣菌。与特比萘芬相比，阿莫洛芬的杀菌活性更具优势。

合成路线

(1) 2-甲基肉桂醛与顺-2,6-二甲基吗啉缩合反应生成顺-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2,6-二甲基-吗啉盐酸盐； (2) 该化合物再与2-甲基-2-氯丁烷，用酸催化发生Heck反应，得到阿莫罗芬。

化学性质

沸点134℃（4.80Pa）。 盐酸阿莫洛芬(Amorolfine Hydrochloride): C21H35NO·HCl。[78613-38-4]。结晶，有吸湿性。熔点204-206℃。

用途

新型广谱抗真菌药，为吗啉生物中的第一个产品。通过抑制麦角甾醇生物合成途径的一个特殊阶段发挥作用，渗透并向指甲扩散，从而产生持久的抗真菌作用。不仅能成功地根除皮肤真菌感染，还能根除甲真菌感染（甲癣）。用于治疗由皮真菌、酵母菌和霉菌引起的甲癣。

生产方法

化合物(I)和2,6-二甲基吗啉在甲苯中反应生成产物，在钯催化下氢化即可得到阿莫罗芬。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  meso-((1-hydroxypropan-2-yl)oxy)propan-1-ol 在 吡啶 、 potassium carbonate 、 sodium iodide 作用下， 以 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 78.0h， 生成 cis-2,6-dimethyl-4-((S)-2-methyl-3-(4-(tert-pentyl)phenyl)propyl)morpholine
  参考文献：
  名称：

  贝蒂基于结晶诱导的取代醛脱氨的基础：对映体纯阿莫罗芬和苯丙吗啉的合成†

  摘要：

  由外消旋的O-保护的2-取代的4-羟基丁醛和对映体纯的Betti's碱衍生的萘并恶嗪的酸促进结晶诱导的非对映异构体转化（CIDT）可以使起始醛与ee的反硝化作用高达96％。或者，用氢化锂铝将非对映异构体富集的萘并恶嗪还原可得到对映体富集的伯胺。后一种方法的实用性通过将其应用于对映体富集的苯丙咪唑和ee高达99.5％的对映体纯阿莫罗芬的首次合成得到了证明。

  DOI：

  10.1039/c6ob02765b