2-羟基-3-[5-(吗啉-4-甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈 | 612487-72-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 2-羟基-3-[5-(吗啉-4-甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈
• 中文别名: AZD1080抑制剂；2-羟基-3-[5-[(吗啉-4-基)甲基]吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-(5-((吗啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；5-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮；AZD1080
• 英文名称: AZD1080
• 英文别名: Azd-1080；2-hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1H-indole-5-carbonitrile
• CAS: 612487-72-6
• 化学式: C₁₉H₁₈N₄O₂
• 分子量: 334.378
• InChiKey: BLTVBQXJFVRPFK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  594.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥16.7 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  85.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

AZD1080是一种口服生物有效的、选择性的，可透过大脑的GSK3抑制剂，能够抑制人类GSK3α和GSK3β，Ki分别为6.9 nM和31 nM。相比CDK2、CDK5、CDK1和Erk2等靶标，AZD1080的选择性高14倍以上。

体外研究

AZD1080是一种选择性的有口服活性且脑渗透的GSK3抑制剂，能够抑制人类GSK3α和GSK3β，Ki值分别为6.9 nM和31 nM，并显示对CDK2、CDK5、CDK1和ERK2的选择性超过14倍。在表达人类tau蛋白的细胞中，AZD1080能够抑制tau蛋白磷酸化，其IC 50为324 nM。

体内研究

口服给药的AZD1080能有效抑制大鼠脑中的tau蛋白磷酸化，在最高浓度时脑/血浆浓度比达到0.5-0.8。在小鼠中，AZD1080能够逆转认知缺陷并挽救突触功能障碍。急性口服给药的AZD1080可以剂量依赖性地降低外围GSK3的活性，最高剂量（10微摩尔/千克）时平均最大抑制效果达到49%。

特征

• 靶点：
  • GSK-3α (细胞自由测定)：6.9 nM
  • GSK-3β (细胞自由测定)：31 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-羟基-3-[5-(吗啉-4-甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 2-hydroxy-3-{5-[(4-oxidomorpholin-4-yl)methyl]pyridin-2-yl}-1H-indole-5-carbonitrile trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  WO2007/120102

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  在 三氯氧磷 、 碳酸氢钠 作用下， 以 乙酸乙酯 、 水 为溶剂， 生成 2-羟基-3-[5-(吗啉-4-甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈
  参考文献：
  名称：

  [EN] NEW COMPOUNDS
  [FR] NOUVEAUX COMPOSES

  摘要：

  本发明提供了式Ia和Ib的新化合物，以及它们的制备方法和在其中使用的新中间体，含有这些治疗活性化合物的药物配方，以及这些活性化合合物在治疗中的使用。

  公开号：

  WO2003082853A1

文献信息

• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-3 INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE GLYCOGÈNE SYNTHASE KINASE-3
  申请人：ABBOTT GMBH & CO KG

  公开号：WO2010109005A1

  公开（公告）日：2010-09-30

  The present invention relates to novel heterocyclic compounds of the following formula (IA) or (IB) which are useful for inhibiting glycogen synthase kinase 3 (GSK- 3), methods of making the compounds, compositions containing the compounds, and methods of treatment using the compounds.

  本发明涉及以下式（IA）或（IB）的新异环化合物，该化合物对抑制糖原合成酶激酶3（GSK-3）具有用处，制备该化合物的方法，含有该化合物的组合物，以及使用该化合物进行治疗的方法。
• [EN] NEW CRYSTALLINE FORMS OF 2 -HYDROXY- 3- [5- (MORPHOLIN- 4- YLMETHYL) PYRIDIN-2-YL] IH- INDOLE- 5 -CARBONITRILE CITRATE<br/>[FR] NOUVELLES FORMES CRISTALLINES DE CITRATE DE 2-HYDROXY-3-[5-(MORPHOLIN-4- YLMÉTHYL)PYRIDIN-2-YL]1H-INDOLE-5-CARBONITRILE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2009017452A1

  公开（公告）日：2009-02-05

  The present invention relates to new crystalline forms of 2-hydroxy-3-[5-(morpholin-4- ylmethyl)pyridin-2-yl]1H-indole-5-carbonitrile citrate, a Form D and a Form E, respectively, a process for their preparations, pharmaceutical formulations containing said compounds and to the use of said active compounds in therapy, and particularly to GSK3 related conditions and disorders.

  本发明涉及2-羟基-3-[5-(吗啡啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-羧酸盐的新晶体形式，分别为D型和E型，其制备过程，含有所述化合物的制药配方以及所述活性化合物在治疗中的用途，特别是在GSK3相关疾病和疾病中的应用。
• Compounds
  申请人：Berg Stefan

  公开号：US20050153987A1

  公开（公告）日：2005-07-14

  The present invention provides new compounds of formula Ia and Ib: as well as a process for their preparation and new intermediates used therein, pharmaceutical formulations containing said therapeutically active compounds and to the use of said active compounds in therapy.

  本发明提供了公式Ia和Ib的新化合物：以及用于它们的制备的新中间体，包含所述治疗活性化合物的制药配方以及在治疗中使用所述活性化合物的用途。
• Pharmaceutical Use of 2-Hydroxy-3-[5-(Morpholin-4-Ylmethyl) Pyridin-2-YL]-1H-IN-Dole-5-Carbonitrile as a Free Base or Salts
  申请人：Berg Anna-Lena

  公开号：US20090221576A1

  公开（公告）日：2009-09-03

  New use of 2-hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]1H-indole-5-carbonitrile as a free base or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a method of prevention and/or treatment of bone-related disorders, osteoporosis, increasing bone formation or increasing bone mineral density.

  2-羟基-3-[5-(吗啡啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-羧腈的新用途，作为游离基或其医药上可接受的盐，在预防和/或治疗骨相关疾病，骨质疏松症，增加骨形成或增加骨矿物密度的方法中。
• Citrate Salt of an Indole Derivative and its Pharmaceutical Use
  申请人：Berg Anna-Lena

  公开号：US20090023732A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  The salt, the 2-hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]1H-indole-5-carbonitrile citrate, a process for its preparation, pharmaceutical formulations containing it and the use of it in therapy, and particularly in the therapy of GSK3 related conditions and disorders.

  这段话的中文翻译如下：盐、2-羟基-3-[5-(吗啡啶-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-碳腈柠檬酸盐，其制备方法，含有它的制药配方以及在治疗中的应用，特别是在GSK3相关疾病和疾病的治疗中的应用。