alofanib | 1612888-66-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: alofanib
• 英文别名: 3-(N-(4-methyl-2-nitro-5-(pyridin-3-yl)phenyl)sulfamoyl)benzoic acid；Alofanib；3-[(4-methyl-2-nitro-5-pyridin-3-ylphenyl)sulfamoyl]benzoic acid
• CAS: 1612888-66-0
• 化学式: C₁₉H₁₅N₃O₆S
• 分子量: 413.411
• InChiKey: QUQGQIASFYWKAB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  659.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.488±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:47.7(最大浓度 mg/mL);115.38(最大浓度 mM)DMSO:PBS (pH 7.2) (1:6):0.14(最大浓度 mg/mL);0.34(最大浓度.mM)DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);72.57(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  151
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Alofanib (RPT835) 是一种新型的选择性 FGFR2 变构抑制剂，在 KATO III 细胞中对 FGF2 诱导的 FRS2α 磷酸化具有显著的抑制效果，IC50 小于10 nM。在细胞内，Alofanib 对依赖于FGF2 的 FGFR1 和 FGFR3 磷酸化水平没有直接作用，对 FGF2-FGFR2 的结合也没有影响。

靶点

Target	Value
FGFR2 (Cell-free assay)

体外研究

在 SKOV3 细胞系中，Alofanib 主要诱导以 caspase-3、PARP 和 Bcl-2 断裂为特征的凋亡。对卵巢癌细胞的毒性作用较低。Alofanib 抑制 FRS2α 的磷酸化，在表达不同 FGFR2 亚型的癌细胞中，IC50 分别为7 nM和9 nM。在四种代表不同肿瘤类型的细胞系（三阴性乳腺癌、黑素瘤和卵巢癌）中，Alofanib 抑制 FGF 介导的细胞增殖，GI50 值范围在16-370 nM之间。Alofanib 以浓度依赖性的方式抑制人源和小鼠内皮细胞的增殖和迁移（GI50为11-58 nM）。

体内研究

静脉注射 Alofanib 可显著增强 paclitaxel 和 carboplatin 的组合效应。在卵巢癌小鼠模型中，Alofanib 抑制血管生成。在 FGFR 驱动的人类肿瘤移植瘤模型中，口服 Alofanib 具有良好的耐受性和有效的抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  alofanib 、 1-(2-烯丙基苯基)-2-丙烯-1-醇 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以10%的产率得到1-(2-allylphenyl)allyl 3-(N-(4-methyl-2-nitro-5-(pyridin-3-yl)phenyl)sulfamoyl)benzoate
  参考文献：
  名称：

  “Close-to-Release”: Spontaneous Bioorthogonal Uncaging Resulting from Ring-Closing Metathesis

  摘要：

  Bioorthogonal uncaging reactions offer versatile tools in chemical biology. In recent years, reactions have been developed to proceed efficiently under physiological conditions. We present herein an uncaging reaction that results from ring-closing metathesis (RCM). A caged molecule, tethered to a diolefinic substrate, is released via spontaneous 1,4-elimination following RCM. Using this strategy, which we term "close-to-release", we show that drugs and fluorescent probes are uncaged with fast rates, including in the presence of mammalian cells or in the periplasm of Escherichia coli. We envision that this tool may find applications in chemical biology, bioengineering and medicine.

  DOI：

  10.1021/jacs.9b07193
• 作为产物：
  描述：

  3-氯磺酰基苯甲酸 在 吡啶 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 20.33h， 生成 alofanib
  参考文献：
  名称：

  SELECTIVE INHIBITORS INTERFERING WITH FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR AND FRS2 INTERACTION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF CANCER AND OTHER DISEASES

  摘要：

  目前的技术涉及医学，包括使用选择性干扰成纤维细胞生长因子受体和FRS2之间相互作用的抑制剂，以及与FRS2复合物的其他组分相互作用。使用本技术中描述的选择性抑制剂可证明相对于其他抑制剂和单克隆抗体，抗肿瘤疗效增加，治疗毒性减少，并且可以通过低剂量实现完全阻断，并进行长期治疗。该技术的优势包括开发一类新型药物剂治疗恶性肿瘤和其他疾病。

  公开号：

  US20170183315A1

文献信息

• Molecular Modeling, de novo Design and Synthesis of a Novel, Extracellular Binding Fibroblast Growth Factor Receptor 2 Inhibitor Alofanib (RPT835)
  作者：Ilya Tsimafeyeu、Frits Daeyaert、Jean-Baptiste Joos、Koen V. Aken、John Ludes-Meyers、Mikhail Byakhov、Sergei Tjulandin

  DOI：10.2174/1573406412666160106154726

  日期：2016.5.9

  combined molecular modeling and de novo design strategy. METHODS Based upon crystal structures of the receptor with its native ligand and knowledge of inhibiting peptides, we have developed a computational protocol that predicts the putative binding of a molecule to the extracellular domains of the receptor. This protocol, or scoring function, was used in combination with the de novo synthesis program

  背景技术成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR）在肿瘤生长和血管生成中起关键作用。本报告描述了我们使用结合的分子建模和从头设计策略寻找与细胞外结合的FGFR抑制剂的方法。方法基于具有天然配体的受体的晶体结构和抑制肽的知识，我们开发了一种计算协议，该协议可预测分子与受体胞外域的假定结合。该方案或计分功能与从头合成程序“ SYNOPSIS”结合使用，以产生高计分和可合成的化合物。结果合成了属于3个不同化学类别的8种化合物。这些化合物之一是alofanib（RPT835），被发现是FGF / FGFR2途径的有效抑制剂。临床前的体外数据支持RPT835的变构抑制机制。RPT835有效抑制表达FGFR2的KATO III胃癌细胞的生长，GI50值为10 nmol / L。结论这些结果为晚期癌症中化合物的评估提供了有力的依据。
• US9957236B2
  申请人：——

  公开号：US9957236B2

  公开（公告）日：2018-05-01