Lithocholsaeure | 434-13-9

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 利胆药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: Lithocholsaeure
• 英文别名: 4-[(3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid
• CAS: 434-13-9；516-73-4；1534-35-6；2276-93-9；2276-94-0；30627-77-1；30627-81-7；35498-67-0；106862-81-1
• 化学式: C₂₄H₄₀O₃
• 分子量: 376.58
• InChiKey: SMEROWZSTRWXGI-XBNKRGGSSA-N

物化性质

• 熔点：
  183-188 °C (lit.)
• 比旋光度：
  D20 +33.7° (c = 1.5 in abs ethanol); D19 +23.3° (Wieland); D20 +32.1° (Fischer)
• 沸点：
  445.09°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0454 (rough estimate)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  氯仿（轻微溶解）、二氯甲烷（微溶、加热）、DMSO（微溶、加热）
• LogP：
  6.700 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.96
• 拓扑面积：
  57.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  29181998
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  FZ2275000

制备方法与用途

概述

石胆酸（又称胆石酸、3Α-羥膽烷酸、3Α-烷酸、石酸、3-羟基胆基酸、石胆甾酸）是一种次级胆汁酸，存在于高等脊椎动物的胆汁中。其分子结构具有亲水和疏水性质，使其具有很强的界面活性。研究表明，石胆酸具有多种药理活性，如抑制肿瘤生长、选择性杀死乳腺癌细胞以及选择性抑制哺乳类DNA聚合酶的活性。

分类

胆汁酸从结构上分为两类：游离型胆汁酸和结合型胆汁酸。

• 游离型胆汁酸 包括胆酸（cholic acid）、脱氧胆酸（deoxycholic acid）、鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid）和石胆酸（lithocholic acid）。
• 结合型胆汁酸 主要由以上游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合形成，如甘氨胆酸（glycocholic acid）、甘氨鹅脱氧胆酸（glycochenodeoxycholate acid）、牛磺胆酸（taurocholate acid）及牛鹅脱氧胆酸（taurochenodeoxycholate acid）。

药理作用

石胆酸能够杀伤胶质瘤细胞，但对正常神经细胞无害。其具体机制为：低浓度的石胆酸可以使BE(2)-m17和SK-n-MCIXC细胞对过氧化氢诱发的细胞死亡更加敏感；一定浓度的LCA能使原始培养的人神经元细胞对抗这种类型的细胞死亡具有一定的防御能力。通过触发线粒体外膜通透化作用、激活CASPASE-9驱动的内源性细胞凋亡路径以及涉及CASPASE-8活化引起的外源性细胞凋亡路径，石胆酸可以实现对BE(2)-m17和SK-n-MCIXC细胞的杀灭。这些内源性和外源性的肿瘤细胞凋亡途径可以用细胞凋亡级联反应来解释。

生物活性

Lithocholic acid（石胆酸）可溶解脂肪用于吸收，是一种疏水性次级胆汁酸，由肠中细菌脱氧胆酸7α-脱羟基作用形成。它能够引起肝内胆汁郁积，并激活PXR受体。在法尼醇X受体(FXR)为配体时，其EC50值为3.8 μM；直接结合维生素D受体(VDR)，Ki值为29μM，并且比其他核受体（如PXR、FXR）具有更高的敏感性，从而抑制毒性效应。此外，石胆酸具有肿瘤促进活性，能抑制哺乳动物DNA聚合酶β的活性，IC50值为15 μM。

靶点

Target	Value
FXR
PXR
维生素D受体

体外研究

LCA是一种疏水性的次级胆汁酸，由肠中细菌脱氧胆酸7α-脱羟基作用形成。它会引起肝内胆汁郁积，并激活PXR（孕甾烷X受体）。研究表明，LCA诱导的严重肝脏损伤能够被PXR的激活保护。LCA是法尼醇X受体(FXR)的一种配体，EC50为3.8 μM；直接结合VDR (维生素D 受体)，Ki 为29μM，并且比其他核受体具有更高的敏感性，从而抑制其毒性效应。此外，LCA还具有肿瘤促进活性，IC50为15 μM。

体内研究

给动物体内注射LCA后会引起肝内胆汁郁积，表现为肝脏和血液中胆汁流减少以及胆汁成分积累的减少。在二甲肼（DMH）诱导的小鼠癌变模型中，LCA几乎完全抑制了结肠癌前细胞的凋亡。此外，LCA激活VDR，促进了体内CYP3A酶的表达，这是一种使LCA在肝脏和肠道中解毒的细胞色素P450酶。

文献信息

• Polymeric bile acid nanocompositions targeting the pancreas and colon
  申请人：Yale University

  公开号：US10864170B2

  公开（公告）日：2020-12-15

  Pharmaceutical composition containing poly(bile) acid (PBA) polymers for oral delivery of agent(s) show enhanced uptake by the pancreas, liver, and colon. These nanoparticles show significant retention in the pancreas and colon and are therefore useful for selective delivery. The examples demonstrate efficacy of oral administration of insulin to treat diabetes, and oral induction of tolerance by administration of insulin or ovalbumin in combination with rapamycin. Diabetic animals treated with the insulin or insulin with rapamycin showed normalization of blood glucose levels.

  用于口服给药的含有聚（胆汁）酸（PBA）聚合物的药物组合物显示，胰腺、肝脏和结肠对药物的吸收能力增强。这些纳米颗粒在胰腺和结肠中具有明显的保留作用，因此可用于选择性给药。这些实例证明了口服胰岛素治疗糖尿病的疗效，以及口服胰岛素或卵清蛋白联合雷帕霉素诱导耐受的疗效。使用胰岛素或胰岛素联合雷帕霉素治疗的糖尿病动物的血糖水平趋于正常。
• POLYMERIC BILE ACID NANOPARTICLES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
  申请人：Yale University

  公开号：US20200316207A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  Polymeric poly(bile acid) (pBA) nanoparticles have enhanced avidity and affinity to bile acid receptors and are effective anti-inflammatory agents. Oral delivery results in local accumulation and retention in the pancreas, liver, and colon as well as in systemic delivery of the nanoparticles. The nanoparticles are effective in alleviating inflammation and are useful as anti-inflammatory agents to treat inflammatory diseases of the organs. The nanoparticles provide a therapeutic and prophylactic benefit via the TGR5 pathway when used alone, or a more than additive benefit when used in combination with immunosuppressant(s). The nanoparticles induce immune tolerance in autoimmune diseases and are useful therapeutics for treating inflammatory and autoimmune diseases.
• [EN] POLYMERIC BILE ACID NANOCOMPOSITIONS TARGETING THE PANCREAS AND COLON<br/>[FR] NANOCOMPOSITIONS D'ACIDE BILIAIRE POLYMÈRE VISANT LE PANCRÉAS ET LE CÔLON
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2017041053A1

  公开（公告）日：2017-03-09

  Pharmaceutical composition containing poly(bile) acid (PBA) polymers for oral delivery of agent(s) show enhanced uptake by the pancreas, liver, and colon. These nanoparticles show significant retention in the pancreas and colon and are therefore useful for selective delivery. The examples demonstrate efficacy of oral administration of insulin to treat diabetes, and oral induction of tolerance by administration of insulin or ovalbumin in combination with rapamycin. Diabetic animals treated with the insulin or insulin with rapamycin showed normalization of blood glucose levels.