阿齐沙坦酯杂质I | 139481-33-7

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 阿齐沙坦酯杂质I
• 中文别名: 阿齐沙坦杂质(I)；阿齐沙坦杂质I
• 英文名称: methyl 1-<(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl>-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazole-7-carboxylate
• 英文别名: methyl 3-((2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxylate；Methyl 1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2 3-dihydro-2-oxobenzimidazole-7-carboxylate；Methyl 3-((2'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxylate；methyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]-2-oxo-1H-benzimidazole-4-carboxylate
• CAS: 139481-33-7
• 化学式: C₂₃H₁₇N₃O₃
• 分子量: 383.406
• InChiKey: UPXHAIJRSNBMBO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  82.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿齐沙坦酯杂质I 在 三氯氧磷 作用下， 反应 8.0h， 以34%的产率得到methyl 2-chloro-1-<(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl>-1H-benzimidazole-7-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  非肽血管紧张素II受体拮抗剂。苯并咪唑羧酸的合成及生物活性。

  摘要：

  由关键中间体3-氨基-2-[[（（联苯基-4-基）甲基]中间体制备了一系列2-取代的-1-[（（联苯基-4-基）甲基] -1H-苯并咪唑-7-羧酸]氨基]苯甲酸酯（6a-c）以阐明2-丁基-1-[[[2'-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基]甲基]的各种类似物的结构活性关系-1H-苯并咪唑-7-羧酸（CV-11194），一种有效的长效血管紧张素II（AII）受体拮抗剂。通过体外试验研究了苯并咪唑的AII拮抗活性，其中包括AII受体结合试验和AII诱导的血管收缩试验，以及体内试验，例如AII诱导的大鼠升压反应。大多数苯并咪唑对AII受体表现出高亲和力（IC50值为10（-6）-10（-7）M），并在1或3 mg / kg po时抑制AII诱导的升压反应，并且其作用比CV-11194和DuP 753更为有效。关于结合亲和力和抑制AII诱导的升压反应的结构-活性关系研究表明，一定长度的直链（如乙

  DOI：

  10.1021/jm00067a016
• 作为产物：
  描述：

  2-[[(2'-氰基[1,1'-联苯]-4-基)甲基][(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯 在 吡啶 、 盐酸 、 sodium methylate 、 甲烷 、 一水合肼 作用下， 以 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 45.5h， 生成 阿齐沙坦酯杂质I
  参考文献：
  名称：

  非肽血管紧张素II受体拮抗剂。苯并咪唑羧酸的合成及生物活性。

  摘要：

  由关键中间体3-氨基-2-[[（（联苯基-4-基）甲基]中间体制备了一系列2-取代的-1-[（（联苯基-4-基）甲基] -1H-苯并咪唑-7-羧酸]氨基]苯甲酸酯（6a-c）以阐明2-丁基-1-[[[2'-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基]甲基]的各种类似物的结构活性关系-1H-苯并咪唑-7-羧酸（CV-11194），一种有效的长效血管紧张素II（AII）受体拮抗剂。通过体外试验研究了苯并咪唑的AII拮抗活性，其中包括AII受体结合试验和AII诱导的血管收缩试验，以及体内试验，例如AII诱导的大鼠升压反应。大多数苯并咪唑对AII受体表现出高亲和力（IC50值为10（-6）-10（-7）M），并在1或3 mg / kg po时抑制AII诱导的升压反应，并且其作用比CV-11194和DuP 753更为有效。关于结合亲和力和抑制AII诱导的升压反应的结构-活性关系研究表明，一定长度的直链（如乙

  DOI：

  10.1021/jm00067a016

文献信息

• Synthesis of Azilsartan and Its Selected Potential Impurities
  作者：Stanislav Rádl、Josef Černý、Jan Stach、Jan Holec、Ondřej Píša、Zuzana Gablíková

  DOI：10.1002/jhet.1783

  日期：2013.7

  Synthesis of angiotensin II AT1 receptor antagonist azilsartan is described. The results include reinvestigation of the described process as well as its novel modification. This new process includes transformation of the CN group into amidoxime moiety by aqueous hydroxylamine, its treatment with alkyl chloroformates and a base‐initiated cyclization of the formed (alkoxycarbonyl‐oxy)carbamimidoyl intermediates

  描述了血管紧张素II AT 1受体拮抗剂阿齐沙坦的合成。结果包括对所描述的过程及其新颖的修改方法进行了重新研究。这一新方法包括通过羟胺水溶液将CN基团转变为mid肟肟部分，用烷基氯甲酸酯处理以及形成的（烷氧基羰基氧基）氨基甲酰氨基中间体的碱引发环化反应。到目前为止，已鉴定出几种未描述的副产物，其中一些已合成并适当表征为潜在杂质。
• [EN] A METHOD OF MANUFACTURING 2-ETHOXY-1-((2'-((HYDROXYAMINO) IMINOMETHYL)BIPHENYL-4- YL)METHYL)-1H-BENZO [D] IMIDAZOLE-7-CARBOXYLIC ACID AND ITS ESTERS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION D'ACIDE 2-ÉTHOXY-1-((2'-(HYDROXYAMINO)IMINOMÉTHYL)- BIPHÉNYL-4-YL)MÉTHYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOLE-7-CARBOXYLIQUE ET DE SES ESTERS
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2012119573A1

  公开（公告）日：2012-09-13

  A method of manufacturing 2-ethoxy-1 -((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)biphenyl-4- yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxylic acid and its esters of formula I, wherein R is either H or an (un)branched C1-C4 alkyl, ArCH2, Ar2CH, or Ar3C, wherein Ar is a (un)substituted phenyl, the key intermediates for the synthesis of azilsartan, the reaction of the corresponding nitrile of formula IV being carried out with aqueous hydroxylamine in a polar aprotic solvent, or in a mixture of such solvents.

  制备公式I中的2-乙氧基-1-((2'-((羟胺基)亚甲基)联苯-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯的方法，其中R为H或(不)支链C1-C4烷基，ArCH2，Ar2CH或Ar3C，其中Ar为(不)取代的苯基，该方法为合成阿齐酰胺的关键中间体，公式IV的相应腈的反应在极性无水溶剂或这样的溶剂的混合物中与水合氢氧化物进行。
• 一种阿齐沙坦工艺杂质D的合成方法
  申请人：成都诺维尔生物医药有限公司

  公开号：CN108358849A

  公开（公告）日：2018-08-03

  本发明公开了提供了一种阿齐沙坦工艺杂质D的合成方法。以阿齐沙坦甲酯A1为原料，在酸性条件下脱乙基生成中间体A2，中间体A2经水解生成中间体A3，A3再与羟胺反应得到目标产物杂质D。设计了阿齐沙坦工艺杂质D的合成路线，以高收率成功得到阿齐沙坦杂质D。
• Benzimidazole derivatives, their production and use
  申请人：Naka Takehiko

  公开号：US20070259932A1

  公开（公告）日：2007-11-08

  Benzimidazole derivatives of the formula (I): wherein the ring A is a benzene ring which may optionally contain substitution in addition to the R′ group; R 1 is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon residue; R 2 is a group capable of forming an anion or a group convertible thereinto; X is a direct bond or a spacer having an atomic length of two or less between the phenylene group and the phenyl group; R′ is carboxyl, an ester thereof, an amide thereof or a group capable of forming an anion or convertible to an anion; Y is —O—, —S(O) m — or —N(R 4 )— wherein m is an integer of 0, 1 or 2 and R 4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl group; and n is an integer of 1 or 2; and the pharmaceutically acceptable salts thereof, have potent angiotensin II antagonistic activity and antihypertensive activity, thus being useful as therapeutic agents for treating circulatory system diseases such as hypertensive diseases, heart diseases (e.g. hypercardia, heart failure, cardiac infarction, etc.), strokes, cerebral apoplexy, nephritis, etc.

  公式（I）中的苯并咪唑衍生物： 其中环A是苯环，除了R′基之外，还可以选择性地含有取代基；R1是氢或可选择性取代的碳氢基；R2是能够形成负离子或可转化为负离子的基团；X是直接键或具有原子长度为两个或更少的间隔物，在苯基团和苯基团之间；R′是羧基，其酯，其酰胺或能够形成负离子或可转化为负离子的基团；Y是-O-，-S（O）m-或-N（R4）-，其中m是0、1或2的整数，R4是氢或可选择性取代的烷基；n是1或2的整数；以及其药物学上可接受的盐，具有强大的血管紧张素II拮抗活性和降压活性，因此可用作治疗循环系统疾病，如高血压疾病、心脏疾病（例如心脏肥大、心力衰竭、心肌梗塞等）、中风、脑卒中、肾炎等的治疗剂。
• Benzimidazole derivatives and use thereof
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US05705517A1

  公开（公告）日：1998-01-06

  Benzimidazole derivatives of the formula (I): ##STR1## wherein the ring A is a benzene ring which may optionally contain substitution in addition to the R' group; R' is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon residue; R.sup.2 is a group capable of forming an anion or a group convertible thereinto; X is a direct bond or a spacer having an atomic length of two or less between the phenylene group and the phenyl group; R' is carboxyl, an ester thereof, an amide thereof or a group capable of forming an anion or convertible to an anion; Y is --O--, --S(O).sub.m -- or --N(R.sup.4)-- wherein m is an integer of 0, 1 or 2 and R.sup.4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl group; and n is an integer of 1 or 2; and the pharmaceutically acceptable salts thereof, have potent angiotensin II antagonistic activity and antihypertensive activity, thus being useful as therapeutic agents for treating circulatory system diseases such as hypertensive diseases, heart diseases (e.g. hypercardia, heart failure, cardiac infarction, etc.), strokes, cerebral apoplexy, nephritis, etc.

  公式（I）的苯并咪唑衍生物：##STR1## 其中环A是苯环，除了R'基外还可以包含取代基；R'是氢或可选的取代的碳氢残基；R.sup.2是能够形成负离子或可转化为负离子的基团；X是直接键或具有原子长度为2或更少的间隔物，位于苯基团和苯基团之间；R'是羧基，其酯，其酰胺或能够形成负离子或可转化为负离子的基团；Y是--O--，--S（O）.sub.m--或--N（R.sup.4）--，其中m是0、1或2的整数，R.sup.4是氢或可选的取代的烷基；n是1或2的整数；以及其药物可接受的盐具有强大的血管紧张素II拮抗活性和降压活性，因此可用作治疗循环系统疾病，如高血压病，心脏病（例如高心率，心力衰竭，心肌梗死等），中风，脑中风，肾炎等的治疗剂。