2-chloro-5-((2,6-dichloro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy)pyrimidine | 1453211-58-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-chloro-5-((2,6-dichloro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy)pyrimidine
• 英文别名: 2-Chloro-5-[(2,6-dichloro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]pyrimidine；2-chloro-5-[(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrimidine
• CAS: 1453211-58-9
• 化学式: C₁₃H₁₁Cl₃N₂O₃
• 分子量: 349.601
• InChiKey: FXPCHADDVFPRAO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  506.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.430±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  53.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-5-((2,6-dichloro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy)pyrimidine 在 palladium diacetate 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 caesium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 氯仿 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 5-[(2,6-dichloro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]-N-[4-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-2-methoxyphenyl]pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC COMPOUND

  摘要：

  提供了一种化合物，可作为膀胱癌的预防和/或治疗药物。通过对具有FGFR抑制作用的化合物进行研究，本发明人发现本发明的含氮芳香杂环化合物对FGFR1、FGFR2和/或FGFR3，特别是突变FGFR3具有抑制作用，因此完成了本发明。本发明的含氮芳香杂环化合物可用作与FGFR1、FGFR2和/或FGFR3相关的各种癌症的治疗药物，如肺癌和激素治疗耐药性乳腺癌、胃癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌和胶质母细胞瘤，特别是作为突变FGFR3阳性膀胱癌的预防和/或治疗药物。

  公开号：

  US20140142084A1
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二甲氧基苄醇 在 吡啶 、 磺酰氯 、 三溴化磷 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 2-chloro-5-((2,6-dichloro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy)pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  [EN] FGFR4 INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR FGFR4

  摘要：

  治疗肝细胞癌的方法、化合物、药物组合物以及制备药物的方法，其中肝细胞癌具有改变的FGFR4和/或FGF19状态。

  公开号：

  WO2016164703A1

文献信息

• 2-Aminopyrimidine Derivatives as New Selective Fibroblast Growth Factor Receptor 4 (FGFR4) Inhibitors
  作者：Cheng Mo、Zhang Zhang、Christopher P. Guise、Xueqiang Li、Jinfeng Luo、Zhengchao Tu、Yong Xu、Adam V. Patterson、Jeff B. Smaill、Xiaomei Ren、Xiaoyun Lu、Ke Ding

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.7b00091

  日期：2017.5.11

  A series of 2-aminopyrimidine derivatives were designed and synthesized as highly selective FGFR4 inhibitors. One of the most promising compounds 2n tightly bound FGFR4 with a Kd value of 3.3 nM and potently inhibited its enzymatic activity with an IC50 value of 2.6 nM, but completely spared FGFR1/2/3. The compound selectively suppressed proliferation of breast cancer cells harboring dysregulated FGFR4

  设计并合成了一系列2-氨基嘧啶衍生物，作为高选择性FGFR4抑制剂。最有希望的化合物2n紧密结合FGFR4，其Kd值为3.3 nM，并以2.6 nM的IC50值有效抑制其酶促活性，但完全避免了FGFR1 / 2/3。该化合物选择性抑制带有FGFR4信号传导失调的乳腺癌细胞的增殖，IC50值为0.38μM。此外，2n在针对468个激酶的全基因组筛选中显示出非凡的靶标特异性，在1.0μM时S（35）和S（10）的选择性得分分别为0.01和0.007。
• Investigation of Covalent Warheads in the Design of 2-Aminopyrimidine-based FGFR4 Inhibitors
  作者：Wuqing Deng、Xiaojuan Chen、Kaili Jiang、Xiaojuan Song、Minhao Huang、Zheng-Chao Tu、Zhang Zhang、Xiaojing Lin、Raquel Ortega、Adam V. Patterson、Jeff B. Smaill、Ke Ding、Suming Chen、Yongheng Chen、Xiaoyun Lu

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.1c00052

  日期：2021.4.8

  and acetaldehyde amine were suitable as covalent warheads for the design of selective FGFR4 inhibitors. Compounds 6a, 6h, and 6i selectively suppressed FGFR4 enzymatic activity with IC50 values of 53 ± 18, 45 ± 11, and 16 ± 4 nM, respectively, while sparing FGFR1/2/3. X-ray crystal structure and MALDI-TOF studies demonstrated that compound 6h bearing the α-fluoro acrylamide binds to FGFR4 with an irreversible

  共价激酶抑制剂作为一类具有临床益处的治疗剂正在迅速出现。在此，我们报告了一系列基于 2-氨基嘧啶的选择性成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 抑制剂，探索不同类型的半胱氨酸靶向弹头。构效关系研究表明，化学调谐弹头 α-氟丙烯酰胺、乙烯基磺酰胺和乙醛胺适合作为共价弹头设计选择性 FGFR4 抑制剂。化合物6a、6h和6i选择性地抑制 FGFR4 酶活性，IC 50值分别为 53 ± 18、45 ± 11 和 16 ± 4 nM，同时保留 FGFR1/2/3。X 射线晶体结构和 MALDI-TOF 研究表明，该化合物带有 α-氟丙烯酰胺的6h以不可逆的结合模式与 FGFR4 结合，而带有乙醛胺的化合物6i以可逆的共价模式与 FGFR4 结合。6h和6i可能为合理设计新的选择性 FGFR4 抑制剂提供一些基本的结构信息。
• Discovery and optimization of selective FGFR4 inhibitors via scaffold hopping
  作者：Yikai Wang、Zhengxia Chen、Meibi Dai、Peipei Sun、Chunqiu Wang、Yang Gao、Haixia Zhao、Wenqin Zeng、Liang Shen、Weifeng Mao、Tian Wang、Guoping Hu、Jian Li、Shuhui Chen、Chaofeng Long、Xiaoxin Chen、Junhua Liu、Yang Zhang

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.04.014

  日期：2017.6

  Introduction of a Michael acceptor on a flexible scaffold derived from pan-FGFR inhibitors has successfully yielded a novel series of highly potent FGFR4 inhibitors with selectivity over FGFR1. Due to reduced lipophilicity and aromatic ring count, this series demonstrated improved solubility and permeability. However, plasma instability and fast metabolism limited its potential for in vivo studies

  在源自pan-FGFR抑制剂的柔性支架上引入Michael受体已成功产生了一系列对FGFR1具有选择性的高效FGFR4抑制剂。由于亲脂性和芳环数降低，该系列证明了更高的溶解度和渗透性。但是，血浆不稳定和快速代谢限制了其在体内研究中的潜力。已经做出努力以解决这些问题，从而导致发现具有改善的稳定性，CYP抑制和良好的活性/选择性的化合物（-）-11，以用于进一步优化。
• 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
  申请人：暨南大学

  公开号：CN108503593B

  公开（公告）日：2021-04-27

  本发明涉及一种具有式Ⅰ结构的2‑氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，属于化学医药技术领域。该类化合物能够高选择性抑制FGFR4蛋白激酶活性，而不抑制FGFRs家族其他成员(FGFR1，FGFR2，FGFR3)的激酶活性。可以有效抑制由FGFR4信号通路异常引起的肿瘤细胞的生长，能用于防治人类及其它哺乳动物的由FGFR4信号通路异常引起的肿瘤等过渡增殖性疾病。
• NOVEL FGFR3 FUSION
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：US20150031703A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  [Problem] The present invention aims to elucidate a polynucleotide as a novel responsible gene for cancer and aims to thus provide a method for detecting the polynucleotide and a polypeptide encoded by the polynucleotide and a detection kit, a probe set, and a primer set for the detection. The present invention also aims to provide a pharmaceutical composition for treating cancer. [Means for Solution] The method detects a fusion gene composed of a portion of an FGFR3 gene and a portion of a TACC3 gene or a fusion protein encoded by the fusion gene. The primer set, the probe set, or the detection kit comprises a sense primer and a probe set designed from the portion encoding FGFR3 and an antisense primer and a probe set designed from the portion encoding TACC3. Since an inhibitor of the polypeptide exhibits antitumor effect, a pharmaceutical composition for treating cancer which is positive for either the fusion gene or the polypeptide is provided.

  [问题]本发明旨在阐明一种作为癌症新型相关基因的多核苷酸，并旨在因此提供一种用于检测该多核苷酸及其所编码的多肽的方法，以及检测工具包、探针组和引物组。本发明还旨在提供一种用于治疗癌症的制药组合物。 [解决方法]该方法检测由FGFR3基因的一部分和TACC3基因的一部分组成的融合基因或由融合基因编码的融合蛋白质。引物组、探针组或检测工具包包括从编码FGFR3的部分设计的正向引物和探针组，以及从编码TACC3的部分设计的反向引物和探针组。由于多肽的抑制剂具有抗肿瘤作用，因此提供了一种用于治疗癌症的制药组合物，该组合物对于融合基因或多肽为阳性。