N-(6-chloro-5-(4-methylphenyl)-4-pyrimidinyl)-4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzenesulfonamide | 245118-94-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: N-(6-chloro-5-(4-methylphenyl)-4-pyrimidinyl)-4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzenesulfonamide
• 英文别名: N-{6-chloro-5-(4-methylphenyl)pyrimidin-4-yl}-4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzenesulfonamide；N-[6-chloro-5-(4-methylphenyl)pyrimidin-4-yl]-4-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)benzenesulfonamide
• CAS: 245118-94-9
• 化学式: C₂₁H₂₂ClN₃O₃S
• 分子量: 431.943
• InChiKey: HDVOJHRTMPCRAQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(6-chloro-5-(4-methylphenyl)-4-pyrimidinyl)-4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzenesulfonamide 在 吡啶 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 D(+)-10-樟脑磺酸 、 sodium hydride 、 对甲苯磺酸 、 sodium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 四氯化碳 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 91.5h， 生成 2-(4-(N-(5-acetoxymethyl)phenyl-(6-(2-((5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy)ethoxy)-4-pyrimidinyl)-N-acetylsulfamoyl)phenyl)-2-methylpropyl acetate
  参考文献：
  名称：

  有力和选择性的ET-A拮抗剂。2.发现和评价有效和水溶性的N-（6-（2-（芳氧基）乙氧基）-4-嘧啶基）磺酰胺衍生物。

  摘要：

  在上一篇文章中，（1）我们概述了有效的选择性ET（A）受体拮抗剂1及其相关化合物的发现及其与构效关系。鉴定出具有有效的选择性ET（A）受体拮抗剂活性的1的代谢物。这项研究表明1的代谢途径受物种的影响很大。因此，进行了结构修饰1以改善代谢途径的复杂性和水溶性。随后在1的叔丁基部分引入羟基导致了我们新的临床候选物6b的发现，该候选物显示出更高的水溶性，物种间统一的代谢途径以及对人类的极高亲和力和选择性ET（A）受体（ET（A）受体的K（i）：0.015 +/- 0.004 nM; ET（B）受体的K（i）：41 +/- 21 nM）。

  DOI：

  10.1021/jm000538f
• 作为产物：
  描述：

  2-(4-氯磺酰基苯基)-2-甲基丙酸乙酯 在 ammonium hydroxide 、 sodium hydroxide 、 sodium tetrahydroborate 、 三氟化硼乙醚 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 28.5h， 生成 N-(6-chloro-5-(4-methylphenyl)-4-pyrimidinyl)-4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  有力和选择性的ET-A拮抗剂。2.发现和评价有效和水溶性的N-（6-（2-（芳氧基）乙氧基）-4-嘧啶基）磺酰胺衍生物。

  摘要：

  在上一篇文章中，（1）我们概述了有效的选择性ET（A）受体拮抗剂1及其相关化合物的发现及其与构效关系。鉴定出具有有效的选择性ET（A）受体拮抗剂活性的1的代谢物。这项研究表明1的代谢途径受物种的影响很大。因此，进行了结构修饰1以改善代谢途径的复杂性和水溶性。随后在1的叔丁基部分引入羟基导致了我们新的临床候选物6b的发现，该候选物显示出更高的水溶性，物种间统一的代谢途径以及对人类的极高亲和力和选择性ET（A）受体（ET（A）受体的K（i）：0.015 +/- 0.004 nM; ET（B）受体的K（i）：41 +/- 21 nM）。

  DOI：

  10.1021/jm000538f

文献信息

• The Discovery of <i>N</i>-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-<i>N</i>′-propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist
  作者：Martin H. Bolli、Christoph Boss、Christoph Binkert、Stephan Buchmann、Daniel Bur、Patrick Hess、Marc Iglarz、Solange Meyer、Josiane Rein、Markus Rey、Alexander Treiber、Martine Clozel、Walter Fischli、Thomas Weller

  DOI：10.1021/jm3009103

  日期：2012.9.13

  medicinal chemistry program aiming at the identification of novel potent dual endothelin receptor antagonists with high oral efficacy. This led to the discovery of a novel series of alkyl sulfamide substituted pyrimidines. Among these, compound 17 (macitentan, ACT-064992) emerged as particularly interesting as it is a potent inhibitor of ETA with significant affinity for the ETB receptor and shows excellent

  从波生坦（1）的结构开始，我们着手于一项药物化学程序，旨在鉴定具有高口服功效的新型有效的双重内皮素受体拮抗剂。这导致发现了一系列新的烷基磺酰胺取代的嘧啶。其中，化合物17（macitentan，ACT-064992）引起了人们的特别关注，因为它是对ET B受体具有显着亲和力的ET A的有效抑制剂，并且在高血压Dahl盐敏感性大鼠中显示出优异的药代动力学特性和高体内功效。化合物17成功完成了一项肺动脉高压的长期III期临床试验。
• PREVENTIVES/REMEDIES FOR URINARY DISORDER
  申请人：TANABE SEIYAKU CO., LTD.

  公开号：EP1066831A1

  公开（公告）日：2001-01-10

  A novel agent for prophylaxis or treatment of dysuria, which comprises as an active ingredient a compound of the formula [I]: wherein Ring A is a hydroxy-lower alkyl-substituted phenyl group, Ring B is a lower alkyl-substituted phenyl group, Alk is a lower alkylene group, and R is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing 6-membered aromatic heteromonocyclic group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said agent exhibiting an excellent inhibitory activity against the increase in urethral resistance induced by endothelin, and by which being useful in the prophylaxis or treatment of dysuria caused by endothelin.

  一种预防或治疗排尿困难的新型制剂，其活性成分包括式[I]化合物： 其中，环 A 是羟基-低级烷基取代的苯基，环 B 是低级烷基取代的苯基，Alk 是低级亚烷基，R 是取代或未取代的含氮 6 元芳香杂环基团，或其药学上可接受的盐，所述制剂对内皮素引起的尿道阻力增加具有极好的抑制活性，可用于预防或治疗内皮素引起的排尿困难。
• US6395741B1
  申请人：——

  公开号：US6395741B1

  公开（公告）日：2002-05-28