3-(5-氨基-2-甲基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮 | 1015474-32-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
• 中文别名: 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-哌啶-2,6-二酮；化合物AVADOMIDE
• 英文名称: 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
• 英文别名: 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)piperidine-2,6-dione；avadomide；3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)piperidine-2,6-dione；CC-122
• CAS: 1015474-32-4
• 化学式: C₁₄H₁₄N₄O₃
• 分子量: 286.29
• InChiKey: RSNPAKAFCAAMBH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  > 270°C (dec.)
• 密度：
  1.58±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Avadomide（CC-122）是一种新型多效性修饰剂化合物，具有抗肿瘤和免疫调节活性，在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中表现出显著效果。其分子靶标为cereblon (CRBN)，CRBN是E3泛素化连接酶复合体CRL4CRBN的底物受体。

靶点

Target	Value
CRBN

体外研究

CC-122是一种新型药物，针对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），具有抗肿瘤和免疫调节活性。在DLBCL细胞系中，它能够与CRBN结合并诱导其降解；或者参与短发卡RNA介导的Aiolos和Ikaros的敲低。Aiolos和Ikaros与干扰素IFN的转录增加相关，并且这种作用独立于IFN-α、-β和-γ的产生或分泌，从而导致活化B细胞和生发中心B细胞DLBCL细胞系的凋亡。CRBN是CC-122的分子靶标；与CRBN结合后，CC-122能够募集Aiolos/Ikaros到CRL4。

体内研究

在ABC-和GCB-DLBCL细胞异种移植肿瘤模型中，CC-122能够减少肿瘤生长并刺激初级T细胞的IL-2生成。在单臂临床试验中，给药后病人中的Aiolos和Ikaros表达水平降低25%-50%，这两种蛋白可作为CC-122的药效学标记。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(5-氨基-2-甲基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮 在 盐酸 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 生成 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  SOLID FORMS OF 3-(5-AMINO-2-METHYL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE, AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES

  摘要：

  本文公开了包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固态形式，包含这些固态形式的组合物，制备这些固态形式的方法以及使用这些固态形式的方法。

  公开号：

  US20120232100A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐 在 咪唑 、 10 wt% Pd(OH)2 on carbon 、 氢气 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] BROMODOMAIN TARGETING DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION
  [FR] DÉGRONIMÈRES CIBLANT UN BROMODOMAINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES

  摘要：

  这项发明提供了一种Degronimer，它具有可与靶向配体连接的E3泛素连接酶靶向部位（Degron），该靶向配体选择用于体内降解溴结构域蛋白以实现治疗效果，并提供了使用方法、组合物以及它们的制备方法。

  公开号：

  WO2017197056A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：FOGHORN THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021207291A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  The present disclosure features compounds useful for the treatment of BAF complex-related disorders.

  本公开内容涉及用于治疗BAF复合物相关疾病的化合物。
• [EN] SMALL MOLECULES AGAINST CEREBLON TO ENHANCE EFFECTOR T CELL FUNCTION<br/>[FR] PETITES MOLÉCULES DIRIGÉES CONTRE LE CÉRÉBLON POUR AMÉLIORER LA FONCTION DES LYMPHOCYTES T EFFECTEURS
  申请人：H LEE MOFFITT CANCER CENTER & RES INST INC

  公开号：WO2017161119A1

  公开（公告）日：2017-09-21

  Disclosed are small molecules against cereblon to enhance effector T cell function. Methodos of making thes molecules and methods of using them to treat various disease states are also disclosed.

  披露了针对小脑蛋白以增强效应T细胞功能的小分子。还披露了制造这些分子的方法以及使用它们治疗各种疾病状态的方法。
• CEREBLON LIGANDS AND BIFUNCTIONAL COMPOUNDS COMPRISING THE SAME
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180215731A1

  公开（公告）日：2018-08-02

  The description relates to cereblon E3 ligase binding compounds, including bifunctional compounds comprising the same, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present disclosure. In particular, the description provides compounds, which contain on one end a ligand which binds to the cereblon E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. Compounds can be synthesized that exhibit a broad range of pharmacological activities consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides of nearly any type.

  该描述涉及cereblon E3连接酶结合化合物，包括包含相同成分的双功能化合物，这些化合物作为靶向泛素化的调节剂具有实用价值，尤其是抑制剂，可降解和/或以其他方式抑制根据本公开的双功能化合物。特别是，该描述提供了化合物，其一端含有与cereblon E3泛素连接酶结合的配体，另一端含有与目标蛋白结合的部分，使目标蛋白位于泛素连接酶附近以降解（和抑制）该蛋白。可以合成表现出广泛药理活性的化合物，与几乎所有类型的靶向多肽的降解/抑制一致。
• [EN] REGULATING CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS<br/>[FR] RÉGULATION DE RÉCEPTEURS D'ANTIGÈNES CHIMÉRIQUES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148440A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  This invention is in the area of compositions and methods for regulating chimeric antigen receptor immune effector cell, for example T-cell (CAR-T), therapy to modulate associated adverse inflammatory responses, for example, cytokine release syndrome and tumor lysis syndrome, using targeted protein degradation.

  这项发明涉及用于调节嵌合抗原受体免疫效应细胞（例如T细胞（CAR-T））治疗以调节相关的不良炎症反应的组合物和方法，例如细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征，通过靶向蛋白质降解。
• [EN] TUNABLE ENDOGENOUS PROTEIN DEGRADATION WITH HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS<br/>[FR] DÉGRADATION MODULABLE DE PROTÉINE ENDOGÈNE AVEC DES COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148443A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  The present invention provides a means to modulate gene expression in vivo in a manner that avoids problems associated with CRISPR endogenous protein knock-out or knock-in strategies and strategies that provide for correction, or alteration, of single nucleotides. The invention includes inserting into the genome a nucleotide encoding a heterobifunctional compound targeting protein (dTAG) in-frame with the nucleotide sequence of a gene encoding an endogenously expressed protein of interest which, upon expression, produces an endogenous protein-dTAG hybrid protein. This allows for targeted protein degradation of the dTAG and the fused endogenous protein using a heterobifunctional compound.

  本发明提供了一种在体内调节基因表达的方法，避免了与CRISPR内源蛋白敲除或敲入策略以及提供单个核苷酸修正或改变的策略相关的问题。该发明包括将编码靶向蛋白（dTAG）的异双功能化合物的核苷酸插入基因组中，与编码感兴趣的内源表达蛋白的基因的核苷酸序列同框，表达后产生内源蛋白-dTAG杂交蛋白。这允许使用异双功能化合物对dTAG和融合的内源蛋白进行靶向蛋白降解。