甲氨蝶呤gamma-甲酯 | 67022-39-3

• 物质功能分类: 分析化学 - 对照品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 甲氨蝶呤gamma-甲酯
• 中文别名: 甲氨蝶呤杂质
• 英文名称: γ-methyl N'-<4--N-methylamino>benzoyl>-L-glutamate
• 英文别名: 4-amino-4-deoxy-N¹⁰-methylpteroyl-L-glutamic acid γ-monomethyl ester；methotrexate γ-methyl ester；methotrexate 5-methyl ester；(2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]-5-methoxy-5-oxopentanoic acid
• CAS: 67022-39-3
• 化学式: C₂₁H₂₄N₈O₅
• 分子量: 468.472
• InChiKey: RYGFOBBTCUXHBB-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 熔点：
  170-174 °C
• 密度：
  1.459±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于水基（轻微、超声处理）、DMSO（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.5
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  200
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  12

制备方法与用途

甲氨蝶呤γ-甲酯（甲氨蝶呤5-甲基酯）是一种叶酸拮抗剂甲氨蝶啶的杂质。[1]

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲氨蝶呤gamma-甲酯 在 盐酸 、 亚硝酸特丁酯 、 一水合肼 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 51.0h， 生成 (S)-4-Azidocarbonyl-2-{4-[(2,4-diamino-pteridin-6-ylmethyl)-methyl-amino]-benzoylamino}-butyric acid
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of methotrexate-antibody conjugates by regiospecific coupling and assessment of drug and antitumor activities

  摘要：

  In order to increase the retention of drug activity, regiospecific coupling has been used to synthesize conjugates of methotrexate (MTX, 1) with normal rabbit IgG (NRG) and a mouse anti-human renal cancer monoclonal IgG (Dal K-20). MTX gamma-methyl ester (4) was produced either by selective esterification of MTX or by coupling of 4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroic acid (2) with suitable glutamic acid derivatives. The MTX gamma-methyl ester (4) was then converted to the corresponding hydrazide 6. An amide-linked conjugate was formed when the MTX gamma-hydrazide (6) was converted to reactive acylating species 7 by using tert-butyl nitrite or trifluoroacetaldehyde, which were reacted with nucleophilic centers, presumably epsilon-amino groups, in native IgG. A hydrazone-linked conjugate was formed when MTX gamma-hydrazide (6) was reacted directly with IgG that had first been oxidized with periodate to form polyaldehyde IgG. The regiospecifically synthesized conjugates were somewhat more effective inhibitors in vitro of dihydrofolate reductase and of colony formation by human renal cancer (Caki-1) cells than were control nonregiospecific conjugates.

  DOI：

  10.1021/jm00131a003
• 作为产物：
  描述：

  4-[N-(2,4-二氨基-6-蝶啶甲基)-N-甲氨基]苯甲酸半盐酸盐n水 生成 甲氨蝶呤gamma-甲酯
  参考文献：
  名称：

  The use of Tris-Lipidation to modify drug cytotoxicity in multidrug resistant cells expressing P-glycoprotein or MRP1

  摘要：

  增加疏水性是改善化合物细胞摄取和保留的常见策略，但也可能引发化合物成为ATP依赖性转运蛋白（如P-糖蛋白或多药耐药相关蛋白（MRP1））的底物，这些蛋白参与药物的细胞外排。将化合物进行三酰化是调节药物疏水性的一种简便方法，能够生成一系列具有不同特性的衍生物。 为了研究药物三酰化对多重耐药细胞毒性的影响，制备了抗癌化疗药物卡奇霉素和甲氨蝶呤以及抗HIV药物AZT的甘氨酰-Tris-单（GTP1）、双（GTP2）和三棕榈酰（GTP3）衍生物。在具有P-糖蛋白高表达的CEM/VLB100细胞、MRP1高表达的CEM/E1000细胞及其亲本药物敏感的CCRFR-CEM细胞中，研究了这些衍生物及其母体化合物的细胞毒性。 AZT的疏水性增加提高了其在敏感的CCRFR-CEM亲本细胞系中的细胞毒性，而甲氨蝶呤衍生物的细胞毒性有所降低。对于卡奇霉素衍生物，在CCRFR-CEM细胞中，GTP1增加细胞毒性，GTP2降低。除了AZT-GTP1，所有GTP1和GTP2的卡奇霉素、甲氨蝶呤和AZT衍生物在P-糖蛋白表达的CEM/VLB100细胞中细胞毒性降低，而在MRP1过表达的CEM/E1000细胞中仅有卡奇霉素-GTP1、甲氨蝶呤-GTP2 和甲氨蝶呤-GTP3 的细胞毒性降低。 棕榈酸残基的数量、修饰的位置和连接方式均可能影响P-糖蛋白和MRP1底物特性。 因此，药物的三酰化可能提供一种有效手段，用于调节药物的药代动力学特性。 英国药理学杂志 (2002) 137, 1280–1286。doi:10.1038/sj.bjp.0704983

  DOI：

  10.1038/sj.bjp.0704983

文献信息

• Syntheses of .alpha.- and .gamma.-substituted amides, peptides, and esters of methotrexate and their evaluation as inhibitors of folate metabolism
  作者：J. R. Piper、J. A. Montgomery、F. M. Sirotnak、P. L. Chello

  DOI：10.1021/jm00344a018

  日期：1982.2

  ester (2) and gamma-benzyl ester (6) served as key intermediates in syntheses of precursors to amides and peptides of methotrexate (MTX) involving both the alpha- and gamma-carboxyl groupings of the glutamate moiety. Coupling of 2 and 6 at the open carboxyl grouping with amino compounds was affected by the mixed anhydride method (using isobutyl chloroformate); carboxyl groupings of amino acids coupled

  N- [4-[[（苯甲氧基）羰基]甲基氨基]苯甲酰基] -L-谷氨酸α-苄基酯（2）和γ-苄基酯（6）是合成甲氨蝶呤酰胺和肽前体的关键中间体（MTX）涉及谷氨酸部分的α-和γ-羧基。混合酸酐法（使用氯甲酸异丁酯）影响开放式羧基上的2和6与氨基化合物的偶联。与2和6偶联的氨基酸的羧基被保护为苄基酯。N- [4-[[（（苄氧基）羰基]甲基氨基]苯甲酰基] -L-谷氨酸γ-甲基酯（5）是由L-谷氨酸γ-甲基酯制备的，是MTXγ-甲基酯的前体。 4-[[（（苄氧基）羰基]甲基氨基]苯甲酰氯（1）的制备方法类似于制备2和6的方法。通过在含有（i-Pr）2NEt的DMF中用MeI处理由γ-苄基酯6制备MTXα-甲基酯的前体。通过氢解作用除去苄基和（苄氧基）羰基保护基，并将脱保护的侧链前体通过与6-（溴甲基）-2,4-的烷基化反应转化为MTX的α-和γ-取代的酰胺，肽和酯。蝶啶二胺氢溴酸盐（12）。对制
• Methotrexate analogs. 13. Chemical and pharmacological studies on amide, hydrazide, and hydroxamic acid derivatives of the glutamate side chain
  作者：Andre Rosowsky、Cheng-Sein Yu、Jack Uren、Herbert Lazarus、Michael Wick

  DOI：10.1021/jm00137a016

  日期：1981.5

  thylpteroic acid (APA) with several alkyl, aralkyl, and aryl amines, in the presence or absence of N-hydroxysuccinimide, was employed in order to prepare new lipid-soluble bis(amide) derivatives of methotrexate (MTX) as potential prodrugs. MTX dianilide was likewise prepared, in comparable yield, from APA and L-glutamic acid dianilide via the mixed carboxylic--carbonic anhydride method. Dihydrazide

  在存在或不存在N-羟基琥珀酰亚胺的情况下，使用碳二亚胺介导的4-氨基-4-脱氧-N10-甲基蝶酸（APA）与几种烷基，芳烷基和芳基胺的缩合反应以制备新的脂溶性甲氨蝶呤（MTX）的双（酰胺）衍生物作为潜在的前药。同样地，APA和L-谷氨酸二苯胺通过羧酸-碳酸酐混合法以相似的产率制备了MTX二苯胺。MTX的二酰肼和双（N-甲基酰肼）衍生物很容易由MTX二乙酯形成。然而，与羟胺的反应产生了MTXγ-单异羟肟酸作为唯一的分离产物。双加合物似乎形成了，但在后处理过程中不稳定。通过由APA和L-谷氨酸的γ-单异羟肟酸酯的独立混合酸酐合成来确认产物的身份。用N，N-二甲基肼处理MTX二甲基酯出乎意料地产生了MTXγ-单甲基酯。MTX二苯胺对小鼠的L1210白血病具有活性，按q3d X 3时间表在10％Tween 80中腹膜内给予160 mg / kg的剂量，可使寿命延长+ 155％。双（对氯苄基酰胺），
• KRALOVEC, J.;SPENCER, G.;BLAIR, A. H.;MAMMEN, M.;SINGH, M.;GHOSE, T., J. MED. CHEM., 32,(1989) N1, C. 2426-2431
  作者：KRALOVEC, J.、SPENCER, G.、BLAIR, A. H.、MAMMEN, M.、SINGH, M.、GHOSE, T.

  DOI：——

  日期：——
• MULTICOMPONENT COMPOSITIONS AND THE USES
  申请人：Coy David H.

  公开号：US20140045752A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  Multicomponent compositions and methods of use thereof are disclosed herein. Some embodiments of the present invention include multicomponent compositions comprising a first component and a second component, where the first component comprises a notch influencing molecule and the second component comprises a GPCR targeted molecule. Kits comprising the multicomponent composition are also disclosed. Methods for providing the multicomponent composition to one or more cells are additionally provided. Further embodiments include methods of using the multicomponent composition such as, for example, methods of administering the multicomponent composition and method of treating organisms (such as mammals) using the multicomponent composition.
• US9358272B2
  申请人：——

  公开号：US9358272B2

  公开（公告）日：2016-06-07