4-[N-(2,4-二氨基-6-蝶啶甲基)-N-甲氨基]苯甲酸半盐酸盐n水 | 19741-14-1

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 中文名称: 4-[N-(2,4-二氨基-6-蝶啶甲基)-N-甲氨基]苯甲酸半盐酸盐n水
• 中文别名: 4-氨基-4-脱氧-10-甲基蝶酸；氨甲蝶呤杂质E；4-[N-(2,4-二氨基-6-蝶啶甲基)-N-甲氨基]苯甲酸半盐酸盐N水
• 英文名称: 4-[(2,4-diaminopteridin-6-ylmethyl)methylamino]benzoic acid
• 英文别名: Deoxyaminopteroic acid；4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoic acid
• CAS: 19741-14-1
• 化学式: C₁₅H₁₅N₇O₂
• 分子量: 325.33
• InChiKey: LWCXZSDKANNOAR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  255 °C (dec.)(lit.)
• 沸点：
  689.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.532
• 溶解度：
  水溶液，DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 危险类别码：
  R52/53,R43
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 安全说明：
  S36/37
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

简介

N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酸是一种羧酸类衍生物，可用作有机合成中间体。它可以通过两步反应从2,4-二氨基-6-(羟甲基)蝶啶盐酸盐制备得到。

制备

1. 使化合物13在N,N-二甲基乙酰胺（DMA）中与二溴三苯基膦反应，生成化合物14。
2. 将化合物14溶解于DMA，并在氮气氛围下加入化合物15和N,N-二异丙基乙胺（DIEA），进行反应以得到化合物16（收率为69％），即4-[N-(2,4-二氨基-6-蝶啶甲基)-N-甲氨基]苯甲酸半盐酸盐·水。
3. 然后，将化合物16与化合物17溶解于二甲亚砜（DMSO）中，在BOP试剂的作用下进行缩合反应，得到化合物18（收率为46％）。
4. 接着，将化合物18与化合物19溶解于DMA中，并在HATU的作用下进行缩合反应，最终生成化合物20（收率为69％）。

生物活性

甲氨蝶呤代谢产物（DAMPA）是甲氨蝶呤的活性代谢产物。甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，广泛用作免疫抑制剂。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  DAMPA甲基酯	4-[(2,4-diaminopteridin-6-ylmethyl)-N-methylamino]benzoic acid methyl ester	23853-09-0	C16H17N7O2	339.357
  甲氨蝶呤	Methotrexate	59-05-2	C20H22N8O5	454.445
  2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶	2,4-diamino-6-(hydroxymethyl)pteridine	945-24-4	C7H8N6O	192.18
  6-(溴甲基)-2,4-蝶啶二胺	6-bromomethyl-pteridine-2,4-diamine	59368-16-0	C7H7BrN6	255.077
  4-{[(5-氨基-6-氰基-2-吡嗪基)甲基](甲基)氨基}苯甲酸	4-<<(2-amino-3-cyanopyrazin-5-yl)methyl>methylamino>benzoic acid	43111-44-0	C14H13N5O2	283.29

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	4-{[N-[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]-N-methyl]amino}benzoyl azide	56892-87-6	C15H14N10O	350.343
  ——	4-[(2,4-diamino-pteridin-6-ylmethyl)-methyl-amino]-benzoic O-isobutyl-carbonic anhydride	56892-71-8	C20H23N7O4	425.447
  ——	4-10-methylpteroyl)amino>butyric acid	68352-96-5	C19H22N8O3	410.435
  ——	N-(4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroyl)-2-aminoethanesulfonic acid	113811-46-4	C17H20N8O4S	432.463
  ——	[N-(4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroyl)amino]methanesulfonic acid	113811-45-3	C16H18N8O4S	418.436
  ——	N-(4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroyl)-3-aminopropanephosphonic acid	113811-50-0	C18H23N8O4P	446.406
  3-[[4-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基-甲基-氨基]苯甲酰]氨基]丙烷-1-磺酸	N-(4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroyl)-3-aminopropanesulfonic acid	113811-47-5	C18H22N8O4S	446.49
  ——	4-{4-[(2,4-diamino-pteridin-6-ylmethyl)-methyl-amino]-benzoyl}-morpholine	56892-83-2	C19H22N8O2	394.436
  ——	N-(4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroyl)-2-aminoethanephosphonic acid	113811-49-7	C17H21N8O4P	432.379
  4-[(4-{[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基](甲基)氨基}苯甲酰)氨基]丁烷-1-磺酸	N-(4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroyl)-4-aminobutanesulfonic acid	113811-48-6	C19H24N8O4S	460.517

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[N-(2,4-二氨基-6-蝶啶甲基)-N-甲氨基]苯甲酸半盐酸盐n水 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 甲氨蝶呤
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHOTREXATE ANALOGS AND METHODS OF USE
  [FR] ANALOGUES DE MÉTHOTREXATE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION

  摘要：

  本文提供了具有通式（I）或其药用可接受的盐、N-氧化物或水合物的化合物。还提供了制备这些化合物的方法以及它们的使用方法，包括在癌症、自身免疫性疾病和病毒感染的治疗中的应用。

  公开号：

  WO2021262693A1
• 作为产物：
  描述：

  甲氨蝶呤 在 Tris-HCl buffer 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 4-[N-(2,4-二氨基-6-蝶啶甲基)-N-甲氨基]苯甲酸半盐酸盐n水
  参考文献：
  名称：

  Metabolism of folate and related compounds in a trypanosomid flagellate, Crithidia fasciculata. Part V. Uptake and metabolism of methotrexate by Crithidia fasciculata.

  摘要：

  在Crithidia fasciculata ATCC 12857中检测甲氨蝶呤的摄取和代谢。当细胞在含有生物蝶呤的培养基中生长时，与甲氨蝶呤一起孵育，细胞在1分钟内完成甲氨蝶呤的摄取，并且每108个细胞的甲氨蝶呤量维持在19之间。和 37 fmol/min 在整个剩余的生长期。相比之下，叶酸的摄取在至少20分钟内呈线性，并且在生长期间细胞的叶酸摄取率在31至247fmol/分钟/108个细胞之间变化。甲氨蝶呤和氨基蝶呤抑制叶酸摄取。当 C. fasciculata 在含有甲氨蝶呤的培养基中培养时，细胞吸收的甲氨蝶呤代谢成多种化合物。使用 DEAE-纤维素和 Sephadex G-10 柱色谱从细胞和培养上清液中分离出其中一种代谢物，并根据其在薄层色谱法及其紫外和红外吸收光谱。在 C. fasciculata 的无细胞提取物中发现了将甲氨蝶呤转化为 AMPte 的酶活性。

  DOI：

  10.1271/bbb1961.47.1847

文献信息

• [EN] SUGAR-LINKER-DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS DE MÉDICAMENT-SÉQUENCE DE LIAISON DU SUCRE
  申请人：UNIV ARIZONA

  公开号：WO2014145109A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  The present disclosure relates to sugar-linker-drug conjugates, of the formula [A-B-]n-L-D, wherein A is a saccharide; B is a spacer, n is an integer selected from 1 to 3; L is a linker group and D is a drug having a chemically reactive functional group selected from the group consisting of a primary or secondary amine, hydroxyl, sulfhydryl, carboxyl, aldehyde and ketone. Pharmaceutical compositions comprising the conjugates and methods of using thern are also provided.

  本公开涉及糖-连接剂-药物共轭物，其化学式为[A-B-]n-L-D，其中A是一种糖类；B是一个间隔物，n是从1到3中选择的整数；L是一个连接基团，D是一种具有从一次或二次胺、羟基、硫醇、羧基、醛基和酮基中选择的化学反应性官能团的药物。还提供了包括这些共轭物的药物组合物和使用方法。
• Methotrexate analogs. 26. Inhibition of dihydrofolate reductase and folylpolyglutamate synthetase activity and in vitro tumor cell growth by methotrexate and aminopterin analogs containing a basic amino acid side chain
  作者：Andre Rosowsky、James H. Freisheim、Richard G. Moran、Vishnu C. Solan、Henry Bader、Joel E. Wright、Mary Radike-Smith

  DOI：10.1021/jm00155a012

  日期：1986.5

  Analogues of the antitumor antifolate methotrexate (MTX) were synthesized in which the glutamate (Glu) moiety was replaced by ornithine (Orn), 2,4-diaminobutyric acid (Dab), or 2,3-diaminopropionic acid (Dap). An aminopterin (AMT) analogue with Orn in place of Glu was also synthesized. The MTX analogues were obtained by reaction of 4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroic acid (mAPA) and N omega-Boc-alpha

  合成了抗肿瘤抗叶酸甲氨蝶呤（MTX）的类似物，其中谷氨酸（Glu）部分被鸟氨酸（Orn），2,4-二氨基丁酸（Dab）或2,3-二氨基丙酸（Dap）代替。还合成了以Orn代替Glu的氨基蝶呤（AMT）类似物。MTX类似物是通过在氨基氰基磷酸二乙酯存在下，使4-氨基-4-脱氧-N10-甲基蝶酸（mAPA）与N-ω-Boc-α，ω-二氨基链烷酸反应，然后用三氟乙酸（TFA）脱保护而获得的。 ）或通过对硝基苯基-mAPA与Nω-Boc-α，ω-二氨基链烷酸反应并随后用TFA处理。AMT类似物（APA-Orn）是通过在55°C下于55°C下使对硝基苯基4-氨基-4-脱氧-N10-甲酰基蝶酸酯与甲硅烷基化的Nδ-Boc-L-鸟氨酸反应3天（产率为45％） ），皂化（83％）和TFA裂解（89％）。APA-Orn是来自L1210小鼠白血病的二氢叶酸还原酶（DHFR）（IC50 = 0.072 micr
• Synthesis and Evaluation of Hydrogen Peroxide Sensitive Prodrugs of Methotrexate and Aminopterin for the Treatment of Rheumatoid Arthritis
  作者：Jorge Peiró Cadahía、Jon Bondebjerg、Christian A. Hansen、Viola Previtali、Anders E. Hansen、Thomas L. Andresen、Mads H. Clausen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01775

  日期：2018.4.26

  A series of novel hydrogen peroxide sensitive prodrugs of methotrexate (MTX) and aminopterin (AMT) were synthesized and evaluated for therapeutic efficacy in mice with collagen induced arthritis (CIA) as a model of chronic rheumatoid arthritis (RA). The prodrug strategy selected is based on ROS-labile 4-methylphenylboronic acid promoieties linked to the drugs via a carbamate linkage or a direct C–N

  合成了一系列新的甲氨蝶呤（MTX）和氨蝶呤（AMT）对过氧化氢敏感的前药，并评估了胶原诱导的关节炎（CIA）作为慢性类风湿关节炎（RA）的模型对小鼠的治疗效果。选择的前药策略是基于不稳定的ROS，通过氨基甲酸酯键或直接的C–N键与药物相连的4-甲基苯基硼酸。在病理生理浓度的H 2 O 2下激活被证明是有效的，并且与相关体外实验一致地选择了前药候选物物理化学和药代动力学分析。与CIA模型中的母体药物相比，选定的候选药物显示出中等至良好的溶解度，较高的化学和酶稳定性以及治疗功效。重要的是，与MTX和AMT相比，前药显示出预期的更安全的毒性特征并增加了治疗范围，同时保持了可比的治疗功效，这极大地鼓舞了RA患者的未来使用。
• 甲氨蝶呤半抗原和完全抗原及其制备方法和应用
  申请人：浙江准策生物技术有限公司

  公开号：CN110357886B

  公开（公告）日：2022-06-24

  本发明公开了甲氨蝶呤半抗原衍生物和相应的完全抗原及其在甲氨蝶呤抗体制备和免疫法检测中的应用。所述甲氨蝶呤半抗原的结构如式2所示，而所述完全抗原的结构如式3所示。本发明还公开了用该完全抗原制备的抗甲氨蝶呤单克隆抗体，产生该单克隆抗体的杂交瘤细胞以及用于检测甲氨蝶呤的检测卡和检测试剂盒。本发明公开了检测甲氨蝶呤的ELISA法和荧光免疫层析法，其中荧光免疫层析发操作简单、检测时间短、成本低、特异性高、重复性好。式2式3。
• [EN] PRODRUGS ACTIVATED BY REACTIVE OXYGEN SPECIES FOR USE IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES AND CANCER<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS ACTIVÉS PAR DES ESPÈCES RÉACTIVES DE L'OXYGÈNE DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES INFLAMMATOIRES ET DU CANCER
  申请人：UNIV DANMARKS TEKNISKE

  公开号：WO2018037120A1

  公开（公告）日：2018-03-01

  Prodrugs activated predominantly or exclusively in inflammatory tissue, more particularly prodrugs of methotrexate and derivatives thereof, which are selectively activated by Reactive Oxygen Species (ROS) in inflammatory tissues associated with cancer and inflammatory diseases, as well as method for preparing said prodrugs.

  主要或专门在炎症组织中激活的前药，尤其是甲氨蝶呤及其衍生物的前药，这些前药通过活性氧种（ROS）在与癌症和炎症性疾病相关的炎症组织中选择性激活，以及用于制备所述前药的方法。