methyl (1R,3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-7-(perfluoropropan-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-3-methylcyclohexane-1-carboxylate | 2417554-88-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 木脂素、新木脂素和相关化合物
• 英文名称: methyl (1R,3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-7-(perfluoropropan-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-3-methylcyclohexane-1-carboxylate
• CAS: 2417554-88-0
• 化学式: C₃₁H₃₁F₈NO₅S
• 分子量: 681.644
• InChiKey: YYHLQFJMIKXXQC-FIYQSKFESA-N

物化性质

• 沸点：
  656.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.398±0.06 g/cm3(Predicted)
• pKa：
  -3.00±0.40 (Predicted,Most Basic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.56
• 重原子数：
  46.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  80.75
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (1R,3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-7-(perfluoropropan-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-3-methylcyclohexane-1-carboxylate 在 lithium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 以87 %的产率得到(1R,3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-7-(perfluoropropan-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-3-methylcyclohexane-1-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  由哈格曼叔丁基酯合成1-（叔丁基）4-甲基（1R，2S，4R）-2-甲基环己烷-1,4-二羧酸酯，用于改进BMS-986251的合成。

  摘要：

  我们描述了一种有效的合成路线，可通过钯-来实现差动保护的二酯1-（叔丁基）4-甲基（1 R，2 S，4 R）-2-甲基环己烷-1,4-二羧酸（+）- 1催化由Hagemann酯衍生物衍生的烯醇三氟甲磺酸酯的甲氧基羰基化，然后进行立体选择性Crabtree氢化。Diester 1是一种新颖的手性合成子，可用于药物开发，并且在RORγt反向激动剂程序过程中有助于生成有用的SAR。此外，我们描述了使用二酯1作为关键成分的临床候选药物BMS-986251的第二代合成。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.0c01169
• 作为产物：
  描述：

  (3aR,9bR)-9b-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-7-(perfluoropropan-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indole 在 N-甲基吗啉 、 双(三甲基硅烷基)氨基钾 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， -78.0~80.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 4.0h， 生成 methyl (1R,3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-7-(perfluoropropan-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-3-methylcyclohexane-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Discovery of BMS-986251: A Clinically Viable, Potent, and Selective RORγt Inverse Agonist

  摘要：

  Novel tricyclic analogues were designed, synthesized, and evaluated as ROR gamma t inverse agonists. Several of these compounds were potent in an IL-17 human whole blood assay and exhibited excellent oral bioavailability in mouse pharmacokinetic studies. This led to the identification of compound 5, which displayed dose-dependent inhibition of IL-17F production in a mouse IL-2/IL-23 stimulated pharmacodynamic model. In addition, compound 5 was studied in mouse acanthosis and imiquimod-induced models of skin inflammation, where it demonstrated robust efficacy comparable to a positive control. As a result of this excellent overall profile, compound 5 (BMS-986251) was selected as a clinically viable developmental candidate.

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00063