盐酸右美托咪定

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 盐酸右美托咪定
• 中文别名: 右美托咪啶盐酸盐；盐酸右美托咪啶；4-[(1R)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑盐酸盐
• 英文名称: dexmedetomidine hydrochloride
• 英文别名: (+)-Medetomidine hydrochloride；5-[(1S)-1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole;hydron;chloride
• 化学式: C₁₃H₁₆N₂*ClH
• 分子量: 236.744
• InChiKey: VPNGEIHDPSLNMU-MERQFXBCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  28.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  1

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：有限的数据表明，dexmedetomidine（右美托咪定）在静脉输注结束后4到6小时内会以非常小的量排入母乳中。药物在输注结束后24小时内在母乳中检测不到。预计舌下使用后排入乳汁中的量会少于静脉输注。由于乳汁中剂量低且口服生物利用度差，dexmedetomidine不会预期对哺乳的婴儿或新生儿造成不良影响。在舌下使用期间，监测哺乳婴儿是否出现烦躁不安。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：在一项双盲研究中，将160名在脊髓麻醉下接受选择性剖宫产的妇女随机分配到接受患者控制静脉镇痛的舒芬太尼（标准治疗）或标准治疗加dexmedetomidine。dexmedetomidine的剂量为5微克/千克，随后以0.5微克/千克/小时的速度持续输注至手术结束。后一组患者在术后2天内接受dexmedetomidine加舒芬太尼的患者控制静脉镇痛。接受dexmedetomidine的患者第一次泌乳的时间更短（28小时对34小时），更快实现纯母乳喂养（8天对11天），并且在产后第二天有更多的乳汁。 在另一项回顾性研究中，比较了接受剖宫产的三种方案：麻醉前和分娩期间使用dexmedetomidine（n = 115），麻醉前和分娩期间使用生理盐水，分娩后使用dexmedetomidine（n = 109），以及麻醉前和分娩期间使用生理盐水（n = 168）。与其它组相比，麻醉前和分娩期间接受dexmedetomidine的妇女在医院期间消耗的舒芬太尼和昂丹司琼更少，并且第一次产生乳汁的时间略短（25分钟对27至28分钟）。

◉ Summary of Use during Lactation:Limited data indicate that very small amounts of dexmedetomidine are excreted into breastmilk for 4 to 6 hours after the end of an intravenous infusion. The drug is absent from breastmilk by 24 hours after the end of an infusion. The amounts in milk after sublingual use are expected to be less than after intravenous infusion. Because of the low dose in milk and its poor oral bioavailability, dexmedetomidine would not be expected to cause adverse effects in breastfed infants or neonates. Monitor the breastfed infant for irritability during sublingual use. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:A double-blind study randomized 160 women receiving an elective cesarean section under spinal anesthesia to receive either sufentanil for patient-controlled intravenous analgesia (standard care) or standard care plus dexmedetomidine. Dexmedetomidine was given as 5 mcg/kg, followed by a continuous infusion of 0.5 mcg/kg per hour until the end of surgery. Patient in this latter group received dexmedetomidine plus sufentanil for patient-controlled intravenous analgesia postoperatively for 2 days. Patients who received dexmedetomidine had a shorter time to the first lactation (28 vs 34 hours), achieved exclusive breastfeeding sooner (8 vs 11 days) and had a greater amount of milk on the second day postpartum. In a retrospective study of women undergoing cesarean section deliveries, 3 regimens were compared: dexmedetomidine before anesthesia and during delivery (n = 115), normal saline before anesthesia and during delivery and dexmedetomidine after delivery (n = 109), and normal saline before anesthesia and during delivery (n = 168). Women who received dexmedetomidine before anesthesia and during delivery consumed less sufentanil and ondansetron during their hospitalization and had a slightly shorter time to the first production of milk than women in the other groups (25 minutes vs 27 to 28 minutes).

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸右美托咪定 在 sodium peroxoborate tetrahydrate 、 溶剂黄146 作用下， 反应 15.0h， 以80.5%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法

  摘要：

  本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：将右美托咪定与可溶性过硼酸盐进行氧化反应，反应结束后经萃取、干燥、浓缩、纯化，得到降解杂质A。本发明通过特定的合成工艺，制备得到了纯度可达98％以上，收率大于77％的式(I)所示的降解杂质A，可作为相关物质对照品，解决了盐酸右美托咪定中杂质对照品来源的问题，对盐酸右美托咪定的质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。

  公开号：

  CN113563268A
• 作为产物：
  描述：

  右美托咪定 在 盐酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 以97.1 %的产率得到盐酸右美托咪定
  参考文献：
  名称：

  手性前体制备右美托咪定工艺研究进展：拆分-外消旋化-循环合成策略

  摘要：

  目前的工作描述了右美托咪定 ( 1 )的新合成路线的开发，该路线作为一种多功能麻醉剂广泛应用于医院实践，且无呼吸窘迫效应。制备化合物1 的常规方法依赖于外消旋美托咪定 ( 2 ) 的拆分。然而，除了 ( S )-对映异构体的回收率较低（从 1 kg 外消旋体中回收约 0.2 kg）之外，经典拆分还受到产生富含左旋美托咪定（R -对映异构体）的手性废物的影响，该废物无法在安全且实用的方式。我们提出了右美托咪定的新前体 2-(2,3-二甲基苯基)丙酸 ( 5 )，可在初步步骤中进行拆分，而不是拆分右美托咪定1本身。然后将解析的酸 ( S )-对映体4用于合成1，并且富含 ( R )-对映体的手性废物很容易以简单、安全和可扩展的方式外消旋并再次使用。涉及( S )-酸4的进一步合成步骤包括由酰基氯16和二甲基亚砜18制备硫叶立德19 ，将化合物19转化为α-溴酮21，以及随后将其转化为盐25a -

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00388

文献信息

• [EN] CONJUGATES OF HETEROAROMATIC NITROGEN-COMPRISING COMPOUNDS<br/>[FR] CONJUGUÉS DE COMPOSÉS HÉTÉROAROMATIQUES CONTENANT DE L'AZOTE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2020254606A1

  公开（公告）日：2020-12-24

  The present invention relates to conjugates of ΤΓ-electron-pair-donating heteroaromatic nitrogen-comprising drugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising said conjugates and the use of said conjugates as medicaments.

  本发明涉及ΤΓ-电子对供体杂芳氮含药物及其药用盐的结合物，包括所述结合物的药物组合物以及将所述结合物用作药物的用途。
• [EN] METHOD FOR PREPARING DEXMEDETOMIDINE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DEXMÉDÉTOMIDINE
  申请人：NORCHIM

  公开号：WO2021089878A1

  公开（公告）日：2021-05-14

  The present invention relates to a method for preparing dexmedetomidine having the following formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt and/or solvate thereof, comprising the following successive steps: a) asymmetric hydrogenation of a methylene derivative of the following formula (II): in order to obtain dexmedetomidine, and b) optionally salifying and/or solvating dexmedetomidine in order to obtain a pharmaceutically acceptable salt and/or solvate of dexmedetomidine, wherein the methylene derivative of formula (II) is prepared from a halide of the following formula (V), in which Hal2 represents a halogen atom such as Br, and a cyanoimidazole of the following formula (VI):. The present invention relates also to methods for preparing synthesis intermediates of dexmedetomidine from the halide of formula (V) and the cyanoimidazole of formula (VI), these synthesis intermediates being the methylene derivative of formula (II), an alcohol of the following formula (III), and a ketone of the following formula (IV):.

  本发明涉及一种制备具有以下结构式(I)的地西泮的方法，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，包括以下连续步骤：a)不对称氢化以下结构式(II)的亚甲基衍生物，以获得地西泮，并b)选择性地将地西泮盐化和/或溶剂化，以获得地西泮的药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中结构式(II)的亚甲基衍生物是由以下结构式(V)的卤化物和以下结构式(VI)的氰基咪唑制备而成。本发明还涉及从结构式(V)的卤化物和结构式(VI)的氰基咪唑制备地西泮合成中间体的方法，这些合成中间体是结构式(II)的亚甲基衍生物、以下结构式(III)的醇和以下结构式(IV)的酮。
• 一种盐酸右美托咪定的合成方法
  申请人：辰欣药业股份有限公司

  公开号：CN109608400A

  公开（公告）日：2019-04-12

  本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸右美托咪定的合成方法。该合成方法采用2,3‑二甲基苯甲酰氯和1‑N,N‑二甲基磺酰基‑2‑(叔丁基二甲基硅烷基)‑5‑(2,3‑二甲基苯甲酰基)咪唑反应，在盐酸的作用下回流脱去保护基，得到中间体4(5)‑(2,3‑二甲基苯甲酰基)咪唑，最后在甲氨的作用下还原得到美托咪定，美托咪定在酒石酸的作用下拆分得到右美托咪定，最后和盐酸成盐得到盐酸右美托咪定。与现有技术相比，本发明所述盐酸右美托咪定的合成方法具有合成路线较短、易于操作、起始物料易得等优点。
• 一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备工艺
  申请人：青岛辰达生物科技有限公司

  公开号：CN106588778A

  公开（公告）日：2017-04-26

  本发明公开了一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备工艺，该制备工艺包括以下步骤：步骤一：在三氯化铁催化下，将1‑(1‑卤代乙基)‑2,3‑二甲基苯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑；步骤二：将步骤一得到的4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑与L‑(+)‑酒石酸在无水乙醇中进行回流反应，静置冷却，抽滤得到右美托咪定酒石酸盐；步骤三：将右美托咪定酒石酸盐在氢氧化钠水溶液中搅拌，二氯甲烷萃取，浓缩，然后在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌得到盐酸右美托咪定。本发明提供的方法，反应时间短、收率高、条件更加温和，适合工业化推广。
• 一种用于术中麻醉镇静的盐酸右美托咪定的制备方法
  申请人：青岛辰达生物科技有限公司

  公开号：CN106632052A

  公开（公告）日：2017-05-10

  本发明公开了一种用于术中麻醉镇静的盐酸右美托咪定的制备方法，该制备方法包括：a)铁盐存在下，将2,3‑二甲基苯乙烯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑；b)4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑与L‑(+)‑酒石酸反应，抽滤得到右美托咪定酒石酸盐；c)将右美托咪定酒石酸盐在氢氧化钠水溶液中搅拌，二氯甲烷萃取，浓缩，然后在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌得到盐酸右美托咪定。本发明将离子液体用在铁盐催化的咪唑烷基化反应中进行，有效缩短了反应时间并且取得了良好的收率；步骤更少，成本更低；各步骤条件温和，避免大量使用路易斯酸，易于工业化生产。