盐酸特比萘芬是一种丙烯胺类广谱抗真菌药物。它由瑞士诺华制药于上世纪80年代研制成功,1991年首次在英国上市,并于同年在美国以非处方药(OTC)的形式获得美国FDA批准。目前该药物在全球超过90个国家销售。
盐酸特比萘芬能够特异性地干扰真菌固醇的晚期生物合成过程,选择性地抑制真菌角鲨烯环氧化酶的活性,从而阻断真菌细胞膜形成过程中必要的角鲨烯环氧化反应,达到杀菌或抑菌的效果。它适用于治疗由多种真菌引起的皮肤感染、头发和指甲感染。
药代动力学单次口服250毫克盐酸特比萘芬后,血浆浓度峰值在用药后的2小时内可达0.97微克/毫升。药物的吸收半衰期为0.8小时,分布半衰期为4.6小时,生物利用度略受进食影响但无需调整剂量。药物与血浆蛋白结合率为99%,并能迅速经真皮层弥散到角质层中,在毛囊、头发和多层脂的皮肤中也能达到较高的浓度。
治疗后期几周内,盐酸特比萘芬可进入甲板中。代谢后的产物无抗真菌活性,并主要通过尿液排出体外。其消除半衰期为17小时,肝损害的发生率较低。
临床用途盐酸特比萘芬主要用于治疗由多种真菌引起的皮肤感染、头发和指甲感染,对脚气、灰指甲、体癣、股癣及花斑癣等有显著疗效。此外,它也可用于支气管哮喘、喘息性支气管炎以及肺气肿的治疗。
不良反应盐酸特比萘芬常见的不良反应包括胃肠道不适(发生率4.9%)和皮肤反应(2.3%)。其他少见的不良反应还包括味觉丧失、肝功能异常、视觉问题、中性粒细胞减少及神经系统症状如头痛、头晕等。口服特比萘芬可引起固定型药疹、多形红斑、荨麻疹样皮疹、急性泛发性脓疱病、瘙痒和斑秃,但外用盐酸特比萘芬的不良反应较少报道。
合成方法盐酸特比萘芬粗品的合成:向100毫升三口瓶中加入12.5毫升纯化水及4.06克碳酸钾(29.2毫摩尔),搅拌溶解后,依次加入N-甲基萘甲胺(5.01克,29.2毫摩尔)和1-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔(4.57克,29.2毫摩尔)。升温至80℃反应4小时后冷却,加入25毫升乙酸乙酯萃取。分出有机相后冷却至0-10℃,滴加6N盐酸水溶液调节pH至1,搅拌1-2小时,过滤并真空干燥70℃下4小时得粗品8.51克(收率:89%)。
盐酸特比萘芬粗品的纯化:将盐酸特比萘芬粗品(8.51克,26.8毫摩尔)加入到106毫升纯化水中,在加热回流下溶清。自然冷却至室温后冰浴冷却至0-10℃,搅拌1小时,过滤并真空干燥70℃下3小时得成品7.66克(纯度99.988%,收率90%)。
盐酸特比萘芬为白色或类白色的结晶粉末,熔点在204-208℃之间。