盐酸贝那普利 | 86541-77-7

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 盐酸贝那普利
• 中文别名: （1R，3S）-盐酸苯那普利
• 英文名称: (3S)-1-(carboxymethyl)-<<(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl>amino>-2,3,4,5-tetrahydro-1H-<1>benzazepin-2-one hydrochloride
• 英文别名: (1'S,3S)-3-<(1'-(ethoxycarbonyl)-3'-phenylpropyl)amino>-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsaeure-hydrochlorid；2-((S)-3-((R)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-ylamino)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-1-yl)acetic acid hydrochloride；2-[(3S)-3-[[(2R)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-1-yl]acetic acid;hydrochloride
• CAS: 86541-77-7
• 化学式: C₂₄H₂₈N₂O₅*ClH
• 分子量: 460.958
• InChiKey: VPSRQEHTHIMDQM-CMXBXVFLSA-N

物化性质

• 熔点：
  181-183 °C(Solv: 2-butanone (78-93-3))

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.99
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  95.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

盐酸贝那普利

概述 盐酸贝那普利，又称洛丁新、苯那普利，是一种抗高血压药物，属于血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。它最初由瑞士汽巴-嘉基制药公司研发成功，国内主要生产企业是北京诺华制药有限公司。

本品是一种前体药，在体内水解后生成活性物质贝那普利拉，该物质可抑制ACE，阻止血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，从而使得全身外周血管舒张、降低血管阻力并产生降压作用。多数患者在单剂量服药约1小时后开始出现降压效果，2～4小时内达到高峰，并至少持续24小时。重复用药通常在一周后获得最大降压效果，长期治疗可维持疗效。

药理作用 盐酸贝那普利的ACE抑制作用具有组织选择性，与心脏、血管、肾脏等组织器官中的ACE结合力强，尤其是对肾组织的亲和力最高，这是其长期应用中对高血压患者靶器官保护作用的基础。

吸收与代谢 口服迅速被吸收，Tmax为30分钟，吸收量至少为服药剂量的37%。迅速转化为药理活性代谢物贝那普利拉，后者Tmax为90分钟。以静脉注射贝那普利拉计绝对生物利用度为27%。进食后会延迟药物吸收，但不影响其吸收量和转变为贝那普利拉的速度。血浆蛋白结合率约为95%，贝那普利无积蓄性，而贝那普利拉少量积蓄。贝那普利拉的半衰期为10～11小时，连续给药2～3天达到稳态浓度。本药主要通过肾和胆汁途径消除，口服后约1%以原型形式从尿中排泄。轻、中度肾功能不全（肌酐清除率30～80ml/分）不影响其药代动力学，但重度肾功能不全者需减量。肝硬化所致的肝功能不全不会影响本药物的药代动力学和生物利用度。

适应症与用法 主要用于治疗高血压，也可用于充血性心力衰竭，作为对洋地黄和/或利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人的辅助治疗（NYHA分级Ⅱ～Ⅳ）。

• 高血压病人：口服，10mg，每日一次。如降压效果不满意可加至20mg/日或与其他抗高血压药物联合使用（最好是噻嗪类利尿剂）。严重肾功能不全者（肌酐清除率<30ml/min），初始剂量为5mg/日。
• 充血性心衰病人：口服，初始剂量为2.5 mg/日，并可根据情况逐渐增加至20 mg/日。

不良反应 盐酸贝那普利耐受良好，不良反应轻微，偶尔会出现头晕、疲劳、症状性低血压、胃肠不适、皮疹、瘙痒、潮红、尿频、咳嗽、呼吸道症状和头痛。罕见肝炎、胆汁淤积型黄疸及血管水肿。血尿素氮和肌酐可能轻度升高，尤其在肾动脉狭窄患者中更为明显，并且同时服用利尿剂者也可能会出现高钾血症。最常见的不良反应为头晕（发生率0.6%）、咳嗽（0.5%），约5%的患者因不良反应而停药（安慰剂对照组为3%）。

注意事项

• 对本品过敏、有血管神经性水肿史者禁用。
• 妊娠及哺乳期妇女禁用。
• 肾动脉狭窄、主动脉或二尖瓣狭窄、麻醉期间、高血钾症患者需谨慎使用，尤其是合并使用保钾类利尿剂或补充钾时。
• 血液透析病人若使用本药不应选用高通透性聚丙烯腈膜。
• 出现面部浮肿（血管神经性水肿）或胆汁淤积型黄疸应立即停用。

此外，噻嗪类利尿药、钙拮抗剂或β阻滞剂可增强其作用；非甾体消炎镇痛药可减弱盐酸贝那普利的效果。本品会提高锂制剂的血药浓度。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸贝那普利 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 18.0h， 以69%的产率得到(3S)-1-(carboxymethyl)-<<(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl>amino>-2,3,4,5-tetrahydro-1H-<1>benzazepin-2-one
  参考文献：
  名称：

  血管紧张素转化酶的（羧基烷基）氨基取代的双环内酰胺抑制剂的合成及其生物学性质。

  摘要：

  有效的血管紧张素转化酶抑制剂（3S）-1-（羧甲基）-3-[[（1S）-1-羧-3-苯基丙基]氨基]-2,3,4,5-四氢-1H- [的合成1]苯并ze庚因-2-酮（4b； CGS 14831）和相关的单酯前药（17a； CGS 14824A）与六元和八元环类似物的制备细节一起进行了描述。讨论了化合物的抑制能力和体内生物学活性。数据表明17a具有与依那普利相当的生物学特性。

  DOI：

  10.1021/jm00148a023
• 作为产物：
  描述：

  (R)-2-羟基-4-苯基丁酸 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 硫酸 、 三乙胺 作用下， 以 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， 反应 22.25h， 生成 盐酸贝那普利
  参考文献：
  名称：

  氯霉素基础化学。第10部分1：用氯霉素碱衍生的双功能脲有机催化剂通过分子内迈克尔加成γ-羟基-α，β-不饱和烯酮的α-羟基手性醇的不对称合成。

  摘要：

  我们已经开发了氯霉素碱脲催化的γ-羟基-α，β-不饱和烯酮的分子内迈克尔加成。所得产物的氧化提供了以良好的效率和对映选择性容易地获得相应的α-羟基手性醇的反应，该反应显示出广泛的底物范围。通过合成（R）-2-羟基-4-苯基丁酸（R）-2-羟基-4-苯基丁酸酯进一步证明了该方法的实用性，这是构建ACE抑制剂盐酸贝那普利的关键组成部分。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2017.03.076

文献信息

• Notiz zur Synthese Eines Optisch Aktiven Ace-Hemmers mit Amino-oxo-benzazepin-1-alkansäure-Struktur mittels enantiokonvergierender kristallisationsinduzierter Racemat-Trennung
  作者：Stephen K. Boyer、Rolland A. Pfund、Robert E. Portmann、Gottfried H. Sedelmeier、Hansjürg F. Wetter

  DOI：10.1002/hlca.19880710205

  日期：1988.3.16

  Note on the Synthesis of an Optically Active ACE Inhibitor with Amino-oxo-benzazepine-1-alkanoic-Acid Structure by Means of an Enantioconvergent Crystallization-Based Resolution

  关于基于对映聚结晶的合成具有氨基-氧代-苯并ze庚因-1-链烷酸结构的光学活性ACE抑制剂的说明
• WATTHEY, J. W. H.;STANTON, J. L.;DESAI, M.;BABIARZ, J. E.;FINN, B. M., J. MED. CHEM., 1985, 28, N 10, 1511-1516
  作者：WATTHEY, J. W. H.、STANTON, J. L.、DESAI, M.、BABIARZ, J. E.、FINN, B. M.

  DOI：——

  日期：——
• BOYER, STEPHEN K.;PFUND, ROLLAND A.;PORTMANN, ROBERT E.;SEDELMEIER, GOTTF+, HELV. CHIM. ACTA, 71,(1988) N 2, 337-343
  作者：BOYER, STEPHEN K.、PFUND, ROLLAND A.、PORTMANN, ROBERT E.、SEDELMEIER, GOTTF+

  DOI：——

  日期：——
• Synthesis and biological properties of (carboxyalkyl)amino-substituted bicyclic lactam inhibitors of angiotensin converting enzyme
  作者：Jeffrey W. H. Watthey、James L. Stanton、Mahesh Desai、Joseph E. Babiarz、Barbara M. Finn

  DOI：10.1021/jm00148a023

  日期：1985.10

  of the potent angiotensin converting enzyme inhibitor (3S)-1-(carboxymethyl)-3-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-2-one (4b; CGS 14831) and the related monoester prodrug (17a; CGS 14824A) are described together with preparative details for six- and eight-membered ring analogues. Inhibitory potencies and in vivo biological activity of the compounds are discussed

  有效的血管紧张素转化酶抑制剂（3S）-1-（羧甲基）-3-[[（1S）-1-羧-3-苯基丙基]氨基]-2,3,4,5-四氢-1H- [的合成1]苯并ze庚因-2-酮（4b； CGS 14831）和相关的单酯前药（17a； CGS 14824A）与六元和八元环类似物的制备细节一起进行了描述。讨论了化合物的抑制能力和体内生物学活性。数据表明17a具有与依那普利相当的生物学特性。
• Chloramphenicol base chemistry. Part 10 1 : Asymmetric synthesis of α -hydroxy chiral alcohols via intramolecular Michael additions of γ -hydroxy- α , β -unsaturated enones with chloramphenicol base derived bifunctional urea organocatalysts
  作者：Haifeng Wang、Linjie Yan、Yan Wu、Fener Chen

  DOI：10.1016/j.tet.2017.03.076

  日期：2017.5

  γ-hydroxy-α, β-unsaturated enones. The oxidation of the resulting products provided facile access to the corresponding α-hydroxy chiral alcohols with good efficiency and enantioselectivity, with the reaction displaying broad substrate scope. The utility of this methodology was further demonstrated by the synthesis of (R)-2-hydroxy-4-phenylbutanoate, which is a key building block for the construction of the ACE

  我们已经开发了氯霉素碱脲催化的γ-羟基-α，β-不饱和烯酮的分子内迈克尔加成。所得产物的氧化提供了以良好的效率和对映选择性容易地获得相应的α-羟基手性醇的反应，该反应显示出广泛的底物范围。通过合成（R）-2-羟基-4-苯基丁酸（R）-2-羟基-4-苯基丁酸酯进一步证明了该方法的实用性，这是构建ACE抑制剂盐酸贝那普利的关键组成部分。