非布索坦杂质66 | 1380049-45-5

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 非布索坦杂质66
• 英文名称: 2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-N,N,4-trimethylthiazole-5-carboxamide
• 英文别名: 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-N,N-4-trimethylthiazole-5-carboxamide；2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-N,N,4-trimethyl-1,3-thiazole-5-carboxamide
• CAS: 1380049-45-5
• 化学式: C₁₈H₂₁N₃O₂S
• 分子量: 343.45
• InChiKey: AQLRSUNDFMNSLI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  548.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.21±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  94.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  非布索坦杂质66 在 水 、 sodium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 以82.5%的产率得到非布索坦
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF FEBUXOSTAT
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE FEBUXOSTAT

  摘要：

  本文披露了一种用于制备2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸及其新型中间体的新工艺。

  公开号：

  WO2012073259A1
• 作为产物：
  描述：

  非布索坦 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 非布索坦杂质66
  参考文献：
  名称：

  通过酰胺-酰碘重路由的亲电 N-C(O) 活化对未活化叔酰胺进行高化学选择性转酰胺化

  摘要：

  使用等量的胺对未活化的叔酰胺进行具有挑战性的转酰胺化反应是通过协同酸/碘化物催化完成的。该方法提供了一种新的方法，通过反应性酰碘中间体重新引导未活化和未反应性N,N-二烷基酰胺的反应性，代表了一种强大的未活化酰胺键的新活化模式。

  DOI：

  10.1002/anie.202202794

文献信息

• Challenges in the Discovery and Optimization of mGlu2/4 Heterodimer Positive Allosteric Modulators
  作者：Mark Gallant Fulton、Matthew Thomas Loch、Caroline Anne Cuoco、Alice Lambert Rodriguez、Emily Days、Paige Newton Vinson、Krystian Andrezej Kozek、Charles David Weaver、Anna Louise Blobaum、Peter Jeffrey Conn、Colleen Marie Niswender、Craig William Lindsley

  DOI：10.2174/1570180815666181017131349

  日期：2019.11.8

  This article describes the challenges in the discovery and optimization of mGlu2/4 heterodimer Positive Allosteric Modulators (PAMs).

  Initial forays based on VU0155041, a PAM of both the mGlu4 homodimer and the mGlu2/4 heterodimer, led to flat, intractable SAR that precluded advancement. Screening of a collection of 1,152 FDA approved drugs led to the discovery that febuxostat, an approved xanthine oxidase inhibitor, was a moderately potent PAM of the mGlu2/4 heterodimer (EC50 = 3.4 µM), but was peripherally restricted (rat Kp = 0.03). Optimization of this hit led to PAMs with improved potency (EC50s <800 nM) and improved CNS penetration (rat Kp >2, an ~100-fold increase).

  However, these new amide analogs of febuxostat proved to be either GIRK1/2 and GIRK1/4 activators (primary carboxamide congeners) or mGlu2 PAMs (secondary and tertiary amides) and not selective mGlu2/4 heterodimer PAMs.

  These results required the team to develop a new screening cascade paradigm, and exemplified the challenges in developing allosteric ligands for heterodimeric receptors.

  背景：本文描述了在发现和优化mGlu2/4异源二聚体正向变构调节剂（PAMs）方面的挑战。 方法：最初基于VU0155041进行的尝试，这是mGlu4同源二聚体和mGlu2/4异源二聚体的PAM，导致了平坦、难以处理的SAR，阻碍了进展。对1152种FDA批准的药物进行筛选，发现批准的黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索他是mGlu2/4异源二聚体的中等有效PAM（EC50 = 3.4 µM），但在外周受限（大鼠Kp = 0.03）。对这个发现进行优化，得到了具有改进的效力（EC50s <800nM）和改善的中枢神经系统穿透力（大鼠Kp >2，增加了约100倍）的PAMs。 结果：然而，这些非布索他的新酰胺类似物被证明是GIRK1/2和GIRK1/4激活剂（主要羧酰胺同系物）或mGlu2 PAMs（次级和三级酰胺），而不是选择性的mGlu2/4异源二聚体PAMs。 结论：这些结果要求团队开发新的筛选级联范式，并展示了为异源二聚体受体开发变构配体所面临的挑战。
• Potassium tert-Butoxide Facilitated Amination of Carboxylic Acids with N,N-Dimethylformamide
  作者：Jing Zhang、Yuanjing Huang

  DOI：10.1055/a-1817-1965

  日期：2022.8

  Herein a practical and efficient potassium tert-butoxide (KO t Bu)-facilitated amination of carboxylic acids with N,N-dimethylamine is described. In the presence of catalytic amount of KO t Bu, a variety of aliphatic and aromatic carboxylic acids are transformed to N,N-dimethylamides using DMF as the dimethylamine reagent with the assistance of trimethylacetic anhydride. The applicability of this protocol

  本文描述了一种实用且有效的叔丁醇钾 (KO t Bu)-促进羧酸与N , N-二甲胺的胺化。在催化量的 KO t Bu 存在下，在三甲基乙酸酐的帮助下，使用 DMF 作为二甲胺试剂，多种脂肪族和芳香族羧酸转化为N，N-二甲基酰胺。该协议的适用性通过复杂药物分子的后期二甲基酰胺化得到证明。涉及 KO t的似是而非的反应机制 在机理研究的基础上，提出了由甲酰胺分解和酸酐介导的缩合促进 Bu 促进的原位胺生成。