pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid (2S)-2-[(3R,4S,6S,8S)-8-tert-butyl-4-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-3,6-dimethyloct-1-en-8-yl]ester 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester | 1177263-66-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 芴
• 英文名称: pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid (2S)-2-[(3R,4S,6S,8S)-8-tert-butyl-4-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-3,6-dimethyloct-1-en-8-yl]ester 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester
• 英文别名: 1-O-(9H-fluoren-9-ylmethyl) 2-O-[(3S,5S,7S,8R)-2,2,5,8-tetramethyl-7-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)dec-9-en-3-yl] (2S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
• CAS: 1177263-66-9
• 化学式: C₃₇H₄₆Cl₃NO₇
• 分子量: 723.134
• InChiKey: LRBOVPKCJHGFMM-KVGSAFOASA-N

物化性质

• 沸点：
  747.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.237±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10.6
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  91.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid (2S)-2-[(3R,4S,6S,8S)-8-tert-butyl-4-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-3,6-dimethyloct-1-en-8-yl]ester 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester 在 四氧化锇 、 oxone||potassium monopersulfate triple salt 、 碳酸氢钠 、 sodium periodate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 水 为溶剂， 反应 26.0h， 以68%的产率得到pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid (2S)-2-[(1S,3S,5S,6S)-1-tert-butyl-6-carboxy-5-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-3-methylhept-1-yl]ester 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester
  参考文献：
  名称：

  催化驱动阿普拉毒素A关键聚酮片段的六步合成

  摘要：

  Apratoxin A 是一种有效的抗癌天然产物，其关键的聚酮化合物片段对有机合成构成了相当大的挑战，之前的五种合成需要 12 到 20 个步骤来制备。通过结合不同的氧化还原经济催化立体选择性转化，可以快速制备关键的聚酮化合物片段。随后对二醇进行位点选择性保护，该策略只需六个步骤即可制备 apratoxin A 片段，代表了这种聚酮化合物的最短路径。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.2c02482
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基-5,5-二甲基-2-己酮 在 吡啶 、 咪唑 、 titanium(IV) isopropylate 、 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 三氟甲磺酸 、 2,4,6-三氯苯甲酰氯 、 potassium tert-butylate 、 四丁基氟化铵 、 水 、 三甲基铝 、 copper(l) cyanide 、 二异丁基氢化铝 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 58.5h， 生成 pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid (2S)-2-[(3R,4S,6S,8S)-8-tert-butyl-4-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-3,6-dimethyloct-1-en-8-yl]ester 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester
  参考文献：
  名称：

  [EN] MACROCYCLIC THERAPEUTIC AGENTS, METHODS OF MANUFACTURE, AND METHODS OF TREATMENT
  [FR] AGENTS THÉRAPEUTIQUES MACROCYCLIQUES, DES MÉTHODES DE FABRICATION, ET MÉTHODES DE TRAITEMENT

  摘要：

  本发明描述了具有治疗活性的大环化合物，以及治疗自身免疫疾病、炎症、癌症、肿瘤和与细胞增殖有关的疾病的机制和方法。

  公开号：

  WO2015127161A1

文献信息

• Systematic Chemical Mutagenesis Identifies a Potent Novel Apratoxin A/E Hybrid with Improved in Vivo Antitumor Activity
  作者：Qi-Yin Chen、Yanxia Liu、Hendrik Luesch

  DOI：10.1021/ml200176m

  日期：2011.11.10

  Apratoxins are cytotoxic marine natural products that prevent cotranslational translocation early in the secretory pathway. We showed that apratoxins downregulate receptors and growth factor ligands, giving a one–two punch to cancer cells, particularly those that rely on autocrine loops. Through total synthesis, we tested the effects of amino acid substitutions, including alanine scanning, on the downregulation

  Apratoxins 是具有细胞毒性的海洋天然产物，可防止分泌途径早期的共翻译易位。我们发现 apratoxin 会下调受体和生长因子配体，对癌细胞，特别是那些依赖自分泌环的细胞，给予一到两次的打击。通过全合成，我们测试了氨基酸取代（包括丙氨酸扫描）对受体酪氨酸激酶和血管内皮生长因子 A（VEGF-A）下调的影响，并通过选定手性中心的差向异构化探测了靶标参与的立体特异性。对两种分泌分子的不同作用表明，可以通过结构修饰调整阿普雷毒素对分泌抑制的底物选择性，以提供量身定制的治疗。
• Total Synthesis of (−)-Apratoxin A, 34-Epimer, and Its Oxazoline Analogue
  作者：Yoshitaka Numajiri、Takashi Takahashi、Takayuki Doi

  DOI：10.1002/asia.200800365

  日期：2009.1.5

  convergent total synthesis of the highly cytotoxic marine natural product apratoxin A is accomplished by an 18‐step linear sequence. The high sensitivity of the thiazoline, bearing an adjacent β‐hydroxyl group at the C35‐position, results in the assembly process requiring the inclusion of appropriate protecting groups and the careful optimization of all individual transformations. In the synthesis of 3,7‐dihydroxy‐2

  通过18个步骤的线性序列即可完成高度收敛的高度细胞毒性海洋天然产物Apratoxin A的简明和收敛性合成。噻唑啉具有很高的敏感性，在C35位带有一个相邻的β-羟基，导致组装过程中需要包括适当的保护基并仔细优化所有单独的转化。在3,7-二羟基-2-5,8,8-四甲基壬酸（Dtena）的合成中，三个试剂控制的不对称反应使我们能够在二羟基化脂肪酸部分引入四个手性碳中心。成功地证明了受阻酯的形成和空间不利的N-甲基酰胺键。Tf 2 O和Ph合成了Apratoxin A中的噻唑啉3 PO介导的脱水环化作用，在N-甲基异亮氨酸和脯氨酸残基之间实现了最终的大环化。此外，也已经以类似的方式对恶唑啉类似物和Apratoxin A的C34差向异构体进行了详细的阐述。该合成途径将使得能够组装在Dtena的立体中心及其氨基酸方面不同的其他类似物。
• Improved Total Synthesis and Biological Evaluation of Potent Apratoxin S4 Based Anticancer Agents with Differential Stability and Further Enhanced Activity
  作者：Qi-Yin Chen、Yanxia Liu、Weijing Cai、Hendrik Luesch

  DOI：10.1021/jm4019965

  日期：2014.4.10

  Apratoxins are cytotoxic natural products originally isolated from marine cyanobacteria that act by preventing cotranslational translocation early in the secretory pathway to downregulate receptor levels and inhibit growth factor secretion, leading to potent antiproliferative activity. Through rational design and total synthesis of an apratoxin A/ E hybrid, apratoxin S4 (1a), we have previously improved the antitumor activity and tolerability in vivo. Compound la and newly designed analogues apratoxins S7-S9 (1b-d), with various degrees of methylation at C34 (1b,c) or epimeric configuration at C30 (1d), were efficiently synthesized utilizing improved procedures. Optimizations have been applied to the synthesis of key intermediate aldehyde 7 and further include the application of Leighton's silanes and modifications of Kelly's methods to induce thiazoline ring formation in other crucial steps of the apratoxin synthesis. Apratoxin S9 (1d) exhibited increased activity with subnanomolar potency. Apratoxin S8 (lc) lacks the propensity to be deactivated by dehydration and showed efficacy in a human HCT116 xenograft mouse model.
• MACROCYCLIC THERAPEUTIC AGENTS, METHODS OF MANUFACTURE, AND METHODS OF TREATMENT
  申请人：University of Florida Research Foundation, Incorporated

  公开号：US20170057996A1

  公开（公告）日：2017-03-02

  The instant invention describes macrocyclic compounds having therapeutic activity, and the mechanism and methods of treating disorders such as autoimmune diseases, inflammation, and cancer, tumors and cell proliferation related disorders.