硫霉素 | 59995-64-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 硫霉素
• 中文别名: 亚胺培南
• 英文名称: thienamycin
• 英文别名: (+)-thienamycin；(5R,6S)-3-(2-azaniumylethylsulfanyl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 59995-64-1
• 化学式: C₁₁H₁₆N₂O₄S
• 分子量: 272.325
• InChiKey: WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N

物化性质

• 比旋光度：
  D27 +82.7° (c = 1.0 in water)
• 沸点：
  514.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶）、水（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

用途

硫霉素是迄今为止已知的最有效的天然抗生素之一。它对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都具有极好的活性，并且对细菌β-内酰胺酶具有抗性。

化学性质

白色固体，有引湿性。易溶于水，微溶于甲醇。[α]D27+82.7°(C=1.0，水)。UV最大吸收（水，pH=4.8）：296.5nm (ε7900)；(pH=2)：309nm；(pH=12)：300.5nm。

用途

第一个天然碳青霉烯类抗生素，具广谱、高效的特点，并且对细菌β-内酰胺酶具有抗性。

合成方法

硫霉素可以采用合成法获得。例如，以青霉素为原料，在立体选择条件下进行转化制备。具体参考文献包括：Karady S, Amato J S, Reamer R A and Weinstock L M. Stereospecific conversion of Penicillin to Thienamycin. J A C S, 1981, 103(22): 6765-6767；Salzmann T, Ratcliffe R W, Christensen B Gand Bouffard FA. A stereocontrolled synthesis of (+)-Thienamycin. J A C S, 1980, 102(19): 6161-6163；Kametani T, Huang S P, Nakayama A and Hon Da T. Further studies on the synthesis of Thienamycin: a facile and stereoselective synthesis of a bicyclic β-keto ester by 1,3-dipolar cycloaddition. J Org Chem, 1982, 47(12): 2328-2331。

提取方法

硫霉素也可以通过从发酵液中提取获得。其主要步骤如下：

1. 吸附：将冷滤液用480L 20～50μm的Dowex 50×4 Na+吸附，然后用480L去离子水洗脱，再用2%吡啶水溶液以24L/min的速度洗脱。收集3份洗脱液，各为300L、520L和240L，含硫霉素的比例分别为4%、16%和6%。

2. 浓缩：将第二份洗脱液（520L）浓缩至48L，并调pH=7。该溶液用76L 50～100μm的Dowex 1×2吸附，流出速度为7.6L/min。收集4份洗脱液，各为48L、48L、70L和48L，并调pH值为7。

3. 鉴定：鉴定得出70L洗脱液中含有68%的用于吸附的活性物质。将该洗脱液浓缩至18L，调pH值为7.0，冻干后得99g产品，310U/mg。

4. 层析纯化：将上述得到的固体溶于约27ml 0.1mol/L 2,6-二甲基吡啶乙酸盐(pH=7.0)中。用Dowex 50 X 8(200～400μm)层析柱洗脱，收集105份各20ml的流出液。经鉴定，合并第75份至第80份的流出液。冻干得90mg硫霉素，10000U/mg。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  硫霉素 在 六甲基磷酰三胺 、 lithium hydroxide 、 碳酸氢钠 作用下， 反应 2.67h， 生成 [5R-[5alpha,6alpha(R*)]]-6-(1-羟基乙基)-3-[[2-[[[(4-硝基苯基)甲氧基]羰基]氨基]乙基]硫代]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 (4-硝基苯基)甲基酯
  参考文献：
  名称：

  Preparation and antibacterial activity of .DELTA.1-thienamycin

  摘要：

  delta 1-Thienamycin (2), a double-bond isomer of thienamycin, was prepared by isomerizing N-[[(p-nitrobenzyl)oxy]-carbonyl]thienamycin p-nitrobenzyl ester (5b) with DBU in Me2SO followed by hydrogenolysis of the protecting groups. When evaluated in a disc-diffusion antibacterial assay, delta 1-thienamycin was found to be essentially devoid of activity. The lack of antibacterial activity was ascribed to a chemically less reactive beta-lactam amide bond than that found in thienamycin.

  DOI：

  10.1021/jm00137a032
• 作为产物：
  描述：

  (3S,4S)-3-<(S)-1-hydroxyethyl>-1-p-methoxyphenyl-4-styrylazetidin-2-one 在 盐酸 、 甲酸 、 jones reagent 、 ammonium cerium(IV) nitrate 、 二甲基硫 、 对甲苯磺酸 、 臭氧 、 三苯基膦 、 zinc(II) chloride 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 、 异丙醇 为溶剂， 反应 96.0h， 生成 硫霉素
  参考文献：
  名称：

  对碳青霉烯类抗生素的对映选择性方法：（+）-噻吩霉素的正式合成

  摘要：

  描述了在噻吩霉素（15）和上皮霉素-C（16）的合成中中间体的对映选择性合成。

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(01)80868-6
• 作为试剂：
  描述：

  2-fluoro-1-methylpyridinium iodide 在 sodium hydroxide 、 硫霉素 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.17h， 以52%的产率得到N-(1-methyl-2-pyridinio)thienamycin
  参考文献：
  名称：

  季杂环基氨基β-内酰胺类：经典酰基氨基侧链的通用替代品。

  摘要：

  已经发现6个β-[（（1-取代的4-吡啶基）氨基] penam-3-羧酸酯和7个β-[（（1-取代的4-吡啶基）氨基] ceph-3-em-4-羧酸酯有趣的新型抗菌β-内酰胺类，可以通过SN2 Ar偶合氟取代的季铵化吡啶和合适的氨基内酰胺羧酸来获得。与青霉素G相比，penam 12c的光谱扩展到革兰氏阴性菌，如埃希氏菌，志贺氏菌，克雷伯菌和肠杆菌，被针对革兰氏阳性菌的效力丧失所抵消。除假单胞菌外，许多头孢实例均显示出对上述革兰氏阴性生物的优异活性，在某些情况下，例如15i，该光谱包括对葡萄球菌和链球菌的良好表现。由于有沙雷氏菌和许多变形杆菌，

  DOI：

  10.1021/jm00346a024

文献信息

• [EN] ANTIBACTERIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS
  申请人：MASSACHUSETTS GEN HOSPITAL

  公开号：WO2019199979A1

  公开（公告）日：2019-10-17

  The present application provides compounds of formula: Methods of using these compounds for killing bacterial growth and treating bacterial infections are also provided.

  本申请提供了以下化合物的公式：还提供了使用这些化合物杀灭细菌生长和治疗细菌感染的方法。
• Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
  申请人：——

  公开号：US20040053973A1

  公开（公告）日：2004-03-18

  (1) A 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a 4-pyridyl group having a substituent including no aromatic group or (2) a 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a pyridyl group having at the position adjacent to a nitrogen atom of the pyridyl group a substituent including no aromatic group has an excellent p38 MAP kinase inhibitory activity.

  (1) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为含有一个取代基的4-吡啶基团，该取代基不包括芳香基，或者(2) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为一个吡啶基团，该吡啶基团的氮原子邻近位置有一个取代基，该取代基不包括芳香基，具有出色的p38 MAP激酶抑制活性。
• BORON-CONTAINING SMALL MOLECULES
  申请人：Xia Yi

  公开号：US20100256092A1

  公开（公告）日：2010-10-07

  This invention relates to, among other items, 6-substituted benzoxaborole compounds and their use for treating bacterial infections.

  这项发明涉及6-取代苯硼酯化合物等物品，以及它们用于治疗细菌感染的用途。
• DERIVATIVES OF RELEBACTAM AND USES THEREOF
  申请人：ARIXA PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20200102307A1

  公开（公告）日：2020-04-02

  Derivatives of relebactam, therapeutic methods of using the derivatives of relebactam, particularly in combination with β-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions thereof are disclosed. The derivatives of relebactam are suitable for oral administration.

  Relebactam的衍生物、使用Relebactam的衍生物的治疗方法，特别是与β-内酰胺类抗生素结合使用以及其制药组合物已被披露。Relebactam的衍生物适合口服给药。
• [EN] PROGRAMMABLE POLYMERIC DRUGS<br/>[FR] MÉDICAMENTS POLYMÈRES PROGRAMMABLES
  申请人：SONY CORP

  公开号：WO2020210689A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Compounds useful as biologically active compounds are disclosed. The compounds have the following structure (I): or a stereoisomer, tautomer or salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, L, L1, L2, M and n are as defined herein. Methods associated with preparation and use of such compounds are also provided.

  披露了作为生物活性化合物有用的化合物。这些化合物具有以下结构（I）：或其立体异构体、互变异构体或盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、L、L1、L2、M和n如本文所定义。还提供了与这些化合物的制备和使用相关的方法。