非诺贝特 | 49562-28-9

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 非诺贝特
• 中文别名: 2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯；苯酰降脂丙酯；普鲁脂芬；立平脂
• 英文名称: fenofibrate
• 英文别名: fenofibric acid；isopropyl 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate；finofibrate；propan-2-yl 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoate
• CAS: 49562-28-9
• 化学式: C₂₀H₂₁ClO₄
• mdl: MFCD00133314
• 分子量: 360.837
• InChiKey: YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  80-810C
• 沸点：
  469.8±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.177±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  几乎不溶于水，极易溶于二氯甲烷，微溶于乙醇（96%）
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from isopropanol
• 蒸汽压力：
  6.2X10-7 mm Hg at 25 °C (est)
• 碰撞截面：
  190.5 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  52.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

非诺贝特被肝脏羧酸酯酶1完全水解成非诺贝酸。非诺贝酸要么被葡萄糖醛酸化，要么将其羰基还原为苯甲酰醇，然后被葡萄糖醛酸化。非诺贝特代谢物的葡萄糖醛酸化由UGT1A9介导。羰基还原主要由CBR1介导，其次是由AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3和AKR1B1介导。

Fenofibrate is completely hydrolyzed by liver carboxylesterase 1 to fenofibric acid. Fenofibric acid is either glucuronidated or has its carbonyl group reduced to a benzhydrol that is then glucuronidated. Glucuronidation of fenofibrate metabolites is mediated by UGT1A9. Reduction of the carbonyl group is primarily mediated by CBR1 and minorly by AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, and AKR1B1.

来源:DrugBank

代谢

...研究了fenofibrate在食蟹猴体内的代谢情况，采用了超高效液相色谱-四极飞行时间质谱（UPLC-QTOFMS）的代谢组学方法。在口服fenofibrate前后收集了尿液样本。通过UPLC-QTOFMS的正离子和负离子模式分析了样本，并在数据去卷积后，将得到的数据矩阵进行多变量数据分析。对保留时间、质荷比以及其他与代谢物相关的变量进行了模式识别。通过液相色谱串联质谱法使用合成的或购买的准确化合物进行代谢物鉴定和结构解析。鉴定出了包括fenofibric acid（非诺贝酸）、还原非诺贝酸、非诺贝酸酯葡萄糖苷酸、还原非诺贝酸酯葡萄糖苷酸和化合物X在内的几种代谢物。另外两种在其他物种中未见报道的代谢物（化合物B和化合物AR）在食蟹猴中得到了表征。更重要的是，鉴定出了之前未知的代谢物，非诺贝酸牛磺酸结合物和还原非诺贝酸牛磺酸结合物，揭示了一条之前未被认识的fenofibrate结合途径。

... The metabolism of fenofibrate was investigated in cynomolgus monkeys by ultraperformance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UPLC-QTOFMS)-based metabolomics. Urine samples were collected before and after oral doses of fenofibrate. The samples were analyzed in both positive-ion and negative-ion modes by UPLC-QTOFMS, and after data deconvolution, the resulting data matrices were subjected to multivariate data analysis. Pattern recognition was performed on the retention time, mass/charge ratio, and other metabolite-related variables. Synthesized or purchased authentic compounds were used for metabolite identification and structure elucidation by liquid chromatography tandem mass spectrometry. Several metabolites were identified, including fenofibric acid, reduced fenofibric acid, fenofibric acid ester glucuronide, reduced fenofibric acid ester glucuronide, and compound X. Another two metabolites (compound B and compound AR), not previously reported in other species, were characterized in cynomolgus monkeys. More importantly, previously unknown metabolites, fenofibric acid taurine conjugate and reduced fenofibric acid taurine conjugate were identified, revealing a previously unrecognized conjugation pathway for fenofibrate.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

非诺贝特已经广泛用于治疗血脂异常，并且有着悠久的历史。据报道，它的代谢存在种属差异，但在啮齿类动物中的代谢物尚未被充分研究。在Sprague-Dawley大鼠口服非诺贝特之前和之后收集尿液和血浆样本。尿液样本进行了超高效液相色谱-电喷雾离子化四级飞行时间质谱（UPLC-ESI-QTOF-MS）分析，并使用潜在结构投影判别分析来识别代谢物。尿液和血浆中的新代谢物也通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行了研究。在大鼠肝细胞中研究了代谢途径。合成的和购买的 authentic 化合物用于通过LC-MS/MS进行代谢物鉴定。确定了五种已报告的代谢物，并发现了另外四种新的代谢物。在这些新代谢物中，非诺贝特酸牛磺酸和还原型非诺贝特酸牛磺酸表明了非诺贝特新的第二相结合途径。

Fenofibrate has been widely used for the treatment of dyslipidemia with a long history. Species differences of its metabolism were reported, but its metabolites in rodent have not been fully investigated. Urine and plasma samples were collected before and after oral dosages of fenofibrate in Sprague-Dawley rats. Urine samples were subjected to ultra-performance liquid chromatography-electrospray ionization quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UPLC-ESI-QTOF-MS) analysis, and projection to latent structures discriminant analysis was used for the identification of metabolites. New metabolites in urine and plasma were also studied by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). The metabolism pathway was studied in rat hepatocytes. Synthesized and purchased authentic compounds were used for metabolite identification by LC-MS/MS. Five ever-reported metabolites were identified and another four new ones were found. Among these new metabolites, fenofibric acid taurine and reduced fenofibric acid taurine indicate new phase II conjugation pathway of fenofibrate.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

口服给药后，非诺贝特迅速被酯酶水解为活性代谢物非诺贝酸；在血浆中未检测到未改变的非诺贝特。非诺贝酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后随尿液排出。少量非诺贝酸在羰基部分还原为苯甲酰醇代谢物，该代谢物再与葡萄糖醛酸结合并随尿液排出。体内代谢数据表明，非诺贝特和非诺贝酸都不会在很大程度上经历氧化代谢（例如，细胞色素P450）。

Following oral administration, fenofibrate is rapidly hydrolyzed by esterases to the active metabolite, fenofibric acid; no unchanged fenofibrate is detected in plasma. Fenofibric acid is primarily conjugated with glucuronic acid and then excreted in urine. A small amount of fenofibric acid is reduced at the carbonyl moiety to a benzhydrol metabolite which is, in turn, conjugated with glucuronic acid and excreted in urine. In vivo metabolism data indicate that neither fenofibrate nor fenofibric acid undergo oxidative metabolism (e.g., cytochrome P450) to a significant extent.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

口服给药单剂量的(14)C非诺贝特(异丙基2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸酯)在大鼠、豚鼠和狗体内的代谢和分布已进行研究。在大鼠中，5天内(14)C的尿液排泄量占剂量的11%至51%，并且明显依赖于给予的剂量形式。这些数据在解释影响非诺贝特从肠道吸收的因素时变得复杂，因为代谢物在肠肝循环中。在大鼠中，研究了口服非诺贝特乙醇溶液后(14)C的组织分布。唯一(14)C浓度超过血液的器官是吸收和消除器官，即肠道、肝脏和肾脏。豚鼠在5天内通过尿液排泄了剂量的53%，另外34%通过粪便排出，而在狗中，相应的数字分别为9%和81%。在这三种物种中，所有尿液代谢物都是酯水解的产物，主要排泄产物是“还原非诺贝酸”，这是通过随后的羰基还原产生的。在大鼠和豚鼠中，非诺贝酸和“还原非诺贝酸”的葡萄糖苷酸化是一种非常微小的反应，在狗中未检测到。此外，在这三种物种中均检测到极性未知代谢物，但未进一步研究。结果在比较非诺贝特和其他降血脂药物的分布以及这些发现对这类药物安全性评估的贡献方面进行了讨论。

The metabolism and disposition of orally administered single doses of (14)C fenofibrate (isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2- methylpropionate) have been studied in rat, guinea pig, and dog. In rats, the urinary excretion of (14)C in 5 days varied from 11 to 51% of the dose and was markedly dependent upon the dose form given. The interpretation of these data in terms of factors affecting the absorption of fenofibrate from the gut is complicated by the enterohepatic recirculation of metabolites. The tissue distribution of (14)C after oral administration of an ethanolic solution of fenofibrate has been studied in the rat. The only tissues in which the concentration of (14)C exceeded that in the blood were the organs of absorption and elimination, the gut, liver, and kidneys. Guinea pigs excreted 53% of the dose in the urine in 5 days, with a further 34% in the feces, while in dogs the corresponding figures were 9% and 81%, respectively. In all three species, all the urinary metabolites were products of ester hydrolysis, and the principal excretion product was "reduced fenofibric acid" which arose by subsequent carbonyl reduction. Glucuronidation of fenofibric acid and "reduced fenofibric acid" was a very minor reaction in the rat and guinea pig and was not detected in the dog. In addition, polar unknown metabolite(s) were detected in all three species, but were not investigated further. The results are discussed in terms of the comparative disposition of fenofibrate and other hypolipidemic agents and the contribution of these findings to the safety assessment of such drugs.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

非诺贝特通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）发挥其治疗作用。这增加了脂解作用，并通过激活脂蛋白脂肪酶和减少载脂蛋白C-III的产生，从而从血浆中消除富含甘油三酯的颗粒。甘油三酯的降低导致LDL的大小和组成发生变化，从小而密的颗粒转变为大而浮动的颗粒。这些较大的颗粒对胆固醇受体的亲和力更大，并且被迅速分解。

Fenofibrate exerts its therapeutic effects through activation of peroxisome proliferator activated receptor a (PPARa). This increases lipolysis and elimination of triglyceride-rich particles from plasma by activating lipoprotein lipase and reducing production of apoprotein C-III. The resulting fall in triglycerides produces an alteration in the size and composition of LDL from small, dense particles, to large buoyant particles. These larger particles have a greater affinity for cholesterol receptors and are catabolized rapidly.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

接受非诺贝特的病人中，多达20%会出现轻度的、暂时的血清转氨酶升高，但仅有3%到5%的病人转氨酶值会超过正常值的三倍。这些异常通常是无需治疗的且暂时的，即使在继续使用非诺贝特的情况下也会解决，但偶尔可能需要停药。推荐对接受非诺贝特治疗的病人进行转氨酶水平的监测，如果酶水平持续高于正常上限（ULN）三倍，则应停药。 还有多篇报告指出，服用非诺贝特的病人出现了临床上明显的肝损伤。损伤的发生时间不定；通常在开始治疗后的几周或几个月内出现类似急性肝炎的情况（案例2），而类似慢性肝炎和肝硬化的情况通常在治疗6个月甚至多年后出现（案例1）。血清酶升高的模式通常是肝细胞型的，但混合型和胆汁淤积型也已有描述。一些急性损伤的实例具有短暂的潜伏期（2到8周），伴有发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多，提示免疫性肝炎。潜伏期较长的病例通常表现为非特异性症状，如虚弱和疲劳，具有自身免疫特征，如高丙种球蛋白血症、平滑肌或抗核抗体，并且具有慢性肝炎样的临床和病理表现，有时会持续并伴有显著的纤维化或肝硬化。 临床明显肝损伤可能性评分：B（非常可能的原因）。

Mild, transient serum aminotransferase elevations develop in up to 20% of patients receiving fenofibrate, but values above 3 times normal in only 3% to 5%. These abnormalities are usually asymptomatic and transient, resolving even with continuation of fenofibrate, but they occasionally may require drug discontinuation. Monitoring of aminotransferase levels is recommended for patients receiving fenofibrate and discontinuation if enzymes persist above 3 times the upper limit of normal (ULN). There have also been multiple reports of clinically apparent liver injury in patients on fenofibrate. Onset of injury is variable; cases resembling acute hepatitis usually arise within a few weeks or months of starting therapy (Case 2), whereas cases resembling chronic hepatitis and cirrhosis typically arise after more than 6 months or even years of treatment (Case 1). The pattern of serum enzyme elevations is typically hepatocellular, but both mixed and cholestatic patterns have also been described. Some instances of acute injury with a short latency (2 to 8 weeks) are associated with fever, rash and eosinophilia, suggesting immunoallergic hepatitis. Cases with a longer latency typically present with nonspecific symptoms of weakness and fatigue, have autoimmune features with hyperglobulinemia, smooth muscle or antinuclear antibody, and a chronic hepatitis-like clinical and histological picture that is sometimes prolonged and associated with significant fibrosis or cirrhosis. Likelihood score: B (very likely cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：非诺贝特

Compound:fenofibrate

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

一个单一的300毫克非诺贝特口服剂量，在健康、空腹的志愿者中，达到6-9.5毫克/升的Cmax，Tmax为4-6小时。

A single 300mg oral dose of fenofibrate reaches a Cmax of 6-9.5mg/L with a Tmax of 4-6h in healthy, fasting volunteers.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

5-25%的纤维酸衍生物剂量通过粪便排出，而60-88%通过尿液排出。在尿液中回收的剂量的70-75%以纤维酸衍生物葡萄糖苷酸形式存在，16%为纤维酸。

5-25% of a dose of fenofibrate is eliminated in the feces, while 60-88% is eliminated in the urine. 70-75% of the dose recovered in the urine is in the form of fenofibryl glucuronide and 16% as fenofibric acid.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

非诺贝特的分布体积为0.89L/kg，可高达60L。

The volume of distribution of fenofibrate is 0.89L/kg, and can be as high as 60L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

非诺贝特的口服清除率在年轻成年人中为1.1升/小时，在老年人中为1.2升/小时。

The oral clearance of fenofibrate is 1.1L/h in young adults and 1.2L/h in the elderly.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

多次给药后，fenofibrate（非诺贝特）的稳态在9天内达到。稳态时，fenofibric acid（非诺贝酸）的血浆浓度大约是单次给药后的两倍。在正常和血脂异常受试者中，血清蛋白结合率大约为99%。

Upon multiple dosing of fenofibrate, fenofibric acid steady state is achieved within 9 days. Plasma concentrations of fenofibric acid at steady state are approximately double those following a single dose. Serum protein binding was approximately 99% in normal and hyperlipidemic subjects.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2932999099
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  UA2453400
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储于室温下

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Fenofibrate
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
2-[4-(4-Chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid isopropyl ester
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 5)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图 无
警示词 警告
危险申明
H303 吞咽可能有害。
警告申明 无
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: 2-[4-(4-Chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid isopropyl ester
别名
: C20H21ClO4
分子式
: 360.83 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Fenofibrate
<=100%
化学文摘登记号(CAS 49562-28-9
No.) 256-376-3
EC-编号

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氯化氢气体
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 粉末
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - > 2,000 mg/kg
备注: 肝脏：其他变化
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: UA2453400

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

非诺贝特简介

非诺贝特（Fenofibrate），又称普鲁脂芬，是一种氯贝丁酯类血脂调节剂，属于贝特类调脂药物。它与吉非贝特、苯扎贝特同属一类药物。首次应用于临床是在1975年，于1998年在美国上市，并已在超过85个国家和地区获得使用许可。

作为一种降低甘油三酯的首选药物，非诺贝特还能够降低血尿酸水平，对2型糖尿病和代谢综合征的治疗也表现出较好的效果。市场前景良好，且我国有上百家制剂生产企业，其中进口仅有法国Laboratories Fournier公司一家，其生产的力平之®在国内占据了近80-90%的市场份额。

结构特点

非诺贝特含有苯氧乙酸、对氯苯甲酰基和异丙酯，脂溶性较高。作为前体药物，在体内代谢成非诺贝特酸，从而起到降血脂作用。临床上主要用于治疗高脂血症，特别是高三酰甘油血症及混合型高脂血症。

药理作用 调脂作用

• 非诺贝特能显著降低总甘油三酯（TG）水平25%～59%，提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平1%～34%，同时降低总胆固醇（TC）水平6%～27%。
• 在降低TG和升高HDL-C方面，非诺贝特优于他汀类药物。由于糖尿病患者的血脂异常通常表现为总胆固醇（TC）增高、HDL-C降低及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）正常或偏低，因此在治疗糖尿病患者时疗效显著。

保护心血管

• 非诺贝特通过调节血脂预防动脉粥样硬化的发展，研究发现其可使心肌梗死风险降低24%。
• 该药物还能减少血小板聚集和纤维蛋白原水平的升高，从而具有保护心血管的作用。一项研究表明，在糖尿病患者中使用非诺贝特后，低密度脂蛋白及甘油三酯显著下降，血管造影显示动脉粥样硬化进展减缓。

一致性评价

非诺贝特为水难溶性药物（BCS分类Ⅱ类），其口服固体制剂的体外溶出度检查是衡量体内有效释放的重要指标。由于进食可以增加生物利用度，导致非诺贝特吸收增加并提高血药浓度，因此餐前和餐后的溶出度曲线存在差异，成为一致性评价的难点之一。

不良反应

服用后可能出现口干、食欲减退、大便次数增多、湿疹、失眠、乏力及性欲减退等不良反应，停药后可缓解。少数病例可见转氨酶或尿毒氮、肌酐短暂升高，但通常会恢复正常。

药物相互作用

非诺贝特可能增强华法林等抗凝药物的作用，与他汀类降胆固醇药物同服需谨慎，并应检测凝血指标，适时调整剂量。

用途

• 非诺贝特主要用于治疗高脂血症。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  非诺贝特 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 非诺贝特酸
  参考文献：
  名称：

  非诺贝酸在水性缓冲介质中的激光闪光光解研究：4-烷氧基二苯甲酮衍生物中意外的三重态反转¶

  摘要：

  摘要 非诺贝特酸 (FA) 水溶液在 pH 7.4 时的激光激发表明形成了两个反应中间体，三重态和水合电子。前者在水中的寿命比在乙腈中的寿命长；它的阴离子形式通过脱羧作用不可逆地衰变，产生在重排之前或之后质子化的碳负离子。几项光谱和猝灭研究表明，与有机介质中的 n,π* 特征相比，在水性介质中，FA 的三重态具有 π,π* 特征。此外，三重态的已知化学反应，包括脱羧和夺氢，主要发生在 n,π* 状态，因此，当最低的三重态具有 π,π* 特征时，活化能更高。光电离在水性介质中比在有机介质中更重要，并且涉及双光子过程。水合电子被 FA 捕获，质子化后产生相应的羰基自由基。

  DOI：

  10.1562/0031-8655(2002)075<0193:alfpso>2.0.co;2
• 作为产物：
  描述：

  isopropyl 2-(4-(1-(4-chlorophenyl)vinyl)phenoxy)-2-methylpropanoate 在 N-羟基丁二酰亚胺 、 graphitic carbon nitride 、 氧气 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 以75%的产率得到非诺贝特
  参考文献：
  名称：

  一种无金属的非均相光催化剂，用于通过收集直接太阳能选择性氧化裂解芳基烯烃中的CC键

  摘要：

  C C键的选择性裂解对于合成含羰基的精细化学品和药物非常重要。新型方法，例如臭氧分解反应，Lemieux-Johnson氧化反应等。已经存在。与此平行，还发现了使用均相催化剂的催化方法。考虑到非均相催化剂的各种优点，例如可循环性和稳定性，已将几种基于过渡金属的非均相催化剂用于该反应。但是，制药行业更喜欢使用不含金属的催化剂（尤其是不含过渡金属的催化剂），以避免最终产品中进一步浸出。对于有机化学家和制药行业来说，这无疑是一个巨大的挑战！为了使之可行，已经开发了一种温和而有效的方案，使用聚合碳氮化物（PCN）作为无金属的非均相光催化剂，将各种烯烃转化为相应的羰基。后来，该催化剂已被用于使用直接太阳能的克级合成药物中。详细的机械研究揭示了氧气，催化剂和光源的实际作用。

  DOI：

  10.1039/d0gc01187h

文献信息

• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• NOVEL GLUCOKINASE ACTIVATORS AND METHODS OF USING SAME
  申请人：Ryono Denis E.

  公开号：US20080009465A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  Compounds are provided which are phosphonate and phosphinate activators and thus are useful in treating diabetes and related diseases and have the structure wherein is a heteroaryl ring; R 4 is —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 ), —(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10 ), or —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10 ); R 5 and R 6 are independently selected from H, alkyl and halogen; Y is R 7 (CH 2 ) s or is absent; and X, n, Z, m, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and s are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating diabetes and related diseases employing the above compounds is also provided.

  提供了磷酸酯和磷酸酯激活剂，因此在治疗糖尿病和相关疾病方面非常有用，并具有以下结构： 其中 是杂环芳基环； R 4 为—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 )、—(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10) 或—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10) ； R 5 和R 6 分别选择自H、烷基和卤素； Y为R 7 (CH 2 ) s 或不存在；以及 X、n、Z、m、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和s如本文所定义；或其药用盐。 还提供了一种利用上述化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法。
• New Drug Delivery System for Crossing the Blood Brain Barrier
  申请人：Lipshutz H. Bruce

  公开号：US20070203080A1

  公开（公告）日：2007-08-30

  New ubiquinol analogs are disclosed, as well as methods of using these compounds to deliver drug moieties to the body.

  新的泛醌类似物被披露，以及利用这些化合物将药物基团输送到人体的方法。