4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐 | 106261-49-8

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐
• 中文别名: 4-((4-甲基-1-哌嗪)甲基)苯甲酸二盐酸盐；4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酸盐酸盐；4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐；4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸二盐酸盐水合物；4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐；伊马替尼中间体1；伊玛酸；伊马替尼中间体(酸)；伊马酸；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酸二盐酸盐；4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸二盐酸盐
• 英文名称: 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic Acid Dihydrochloride
• 英文别名: 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic acid;dihydrochloride
• CAS: 106261-49-8
• 化学式: C13H20Cl2N2O2
• mdl: MFCD07772867
• 分子量: 307.21
• InChiKey: ISHROKOWRJDOSN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  305-307°C
• 溶解度：
  可溶于甲醇（轻微加热）、水（轻微）
• LogP：
  0.6

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.29
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.461
• 拓扑面积：
  43.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22,R36/37/38
• 海关编码：
  2933599090
• 安全说明：
  S22,S26,S36/37/39
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

制备

将对氰基氯苄（1g，6.6mmol）溶解于乙醇与水的混合溶剂（10mL，乙醇：水比例为2:1）中，加入甲基哌嗪（1.2当量，0.792g，7.92mmol），在70℃下加热反应1至2小时。冷却至室温后，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈。随后加入氢氧化钠（6当量，1.584g，39.6mmol），同样在70℃下加热反应。待反应完成后，冷却至室温，在冰浴中慢慢滴加稀盐酸调节pH至1。再加入氯化钠使溶液饱和，冷却后析出固体，过滤并干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐（2.0g）。

伊马替尼中间体

伊马替尼是一种用于治疗费城染色体（Ber-Abl）阳性的慢性骨髓性白血病成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。CML是一种由于骨髓中干细胞的DNA异常而导致的造血干细胞疾病，这种异常会产生异常蛋白质，干扰骨髓中白细胞正常生成过程，最终导致白细胞数量急剧增加。CML可分为慢性期、加速期和危象期三个阶段，其中危象期患者的平均存活时间仅有2-3个月。

伊马替尼对胃肠道间质瘤也有疗效，有效率约为50%左右。诺华公司的伊马替尼（imatinib, Glivec）在瑞士获得批准，可以作为一线药物用于早期成人慢性粒细胞白血病的治疗，并可应用于各种类型的慢性粒细胞白血病儿童患者。瑞士是首个批准新增该药上述两项适应证的国家。

2006年7月28日，欧盟医药产品评估局（European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA）推荐诺华公司的伊马替尼（格列卫）用于治疗两种新适应证——隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP）和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）。这两项适应证的最终批准仍有待欧洲药监局的决定。

此外，诺华宣称伊马替尼治疗嗜酸细胞增多症（hypereosinophilic syndrome）和系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis）的申请正处于FDA和EMEA的审批进程中。目前该药物在欧洲、美国和其他多个国家被批准用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（Ph+ CML）和胃肠道间质瘤。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐 、 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 20.0h， 以to give 4-(4-methylpiperzin-1-ylmethyl)benzoyl chloride dihydrochloride的产率得到4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  IMPROVED PROCESS FOR PREPARATION OF IMATINIB AND ITS MESYLATE SALT

  摘要：

  本发明揭示了一种制备式(I) 的伊马替尼或其甲磺酸盐的过程，该过程控制了式(II) 的基因毒性杂质水平，式(II) 是伊马替尼的关键中间体。

  公开号：

  US20140221652A1
• 作为产物：
  描述：

  对氯甲基苯甲酸 、 N-甲基哌嗪 在 乙醚 、 sodium hydroxide 、 ice water 、 hemihydrate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 16.03h， 以were obtained 9.4 g (35%) of pure 4-(4-methylpiperazinomethyl)benzoic acid dihydrochloride (9) as the hemihydrate, m.p. 310°-312° C的产率得到4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Methods and compositions related to wrapping of dehydrons

  摘要：

  该应用程序描述了一种新颖的药物发现和基于药物成像/检测的技术：包裹技术。该技术基于可溶性蛋白质结构中的已确定的奇点。与基于标准结构考虑的药物设计方法相比，蛋白质的包装，或更精确地说，其脱水模式，可以用作选择性过滤器，设计小分子抑制剂。此处描述的包裹技术是一种新形式的理性药物设计，用于避免药物治疗中的副作用，并增强药物对癌症基因组的抑制作用。

  公开号：

  US08466154B2

文献信息

• NITRILES AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1724264A1

  公开（公告）日：2006-11-22

  The present invention relates to a compound of formula (I) wherein Y and Z each is independently N or C; ring A is a carbocyclic group or a heterocyclic group; ring B is a heterocyclic group containing at least one nitrogen atom; R is a hydrogen atom, a substituent, etc,; n is 0, or an integer of from 1 to 10, a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, or a prodrug thereof. The compound of formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, or a prodrug thereof has an inhibitory activity against cysteine protease, and it is useful for the prophylaxis and/or treatment of a cysteine protease-related disease such as osteoporosis, etc.

  本发明涉及一种具有以下式（I）的化合物，其中Y和Z各自独立地为N或C；环A为碳环基团或杂环基团；环B为含有至少一个氮原子的杂环基团；R为氢原子、取代基等；n为0，或为1至10的整数，其盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。具有式（I）的化合物，其盐、溶剂合物、N-氧化物或前药对半胱氨酸蛋白酶具有抑制活性，对于预防和/或治疗半胱氨酸蛋白酶相关疾病如骨质疏松症等是有用的。
• [EN] HIGHLY PURE IMATINIB OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF<br/>[FR] IMATINIB DE GRANDE PURETÉ OU UN SEL PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE DE CELUI-CI
  申请人：ACTAVIS GROUP PTC EHF

  公开号：WO2011095835A1

  公开（公告）日：2011-08-11

  Provided herein are impurities of imatinib, N-acetylpiperazine, N-acetylamino, N- chloromethylamino, formamide, 4-methylbenzamide and '2.24 RRt' impurities, and processes for the preparation and isolation thereof. Provided further herein is a highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of at least one, or two, or more, of the N-acetylpiperazine, N-acetylamino, N-chloromethylamino, formamide, 4-methylbenzamide, and '2.24 RRt' impurities, processes for the preparation, and pharmaceutical compositions comprising highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of impurities. Disclosed also herein is a process for preparing substantially pure α-form of imatinib mesylate.

  本文提供伊马替尼的杂质，包括N-乙酰哌嗪，N-乙酰氨基，N-氯甲基氨基，甲酰胺，4-甲基苯甲酰胺和'2.24 RRt'杂质，以及其制备和分离的方法。此外，本文还提供了一种高纯度的伊马替尼或其在药用上可接受的盐，基本上不含N-乙酰哌嗪，N-乙酰氨基，N-氯甲基氨基，甲酰胺，4-甲基苯甲酰胺和'2.24 RRt'杂质中的至少一个、两个或更多个，以及制备的方法，以及包含高纯度伊马替尼或其在药用上可接受的盐且基本上不含杂质的药物组合物。还公开了一种制备基本纯净的伊马替尼甲酸盐α型的方法。
• [EN] AN ENVIRONMENTALLY FRIENDLY PROCESS FOR THE PREPARATION OF IMATINIB BASE<br/>[FR] PROCÉDÉ ÉCOLOGIQUE DE PRÉPARATION DE L'IMATINIB BASE
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2009060463A1

  公开（公告）日：2009-05-14

  A novel and environmentally friendly process for the preparation of highly pure (>99.8%) imatinib base of Formula (I) is disclosed. Imatinib base of this invention is suitable for conversion to pharmaceutically acceptable salts.

  本发明揭示了一种制备高纯度（>99.8%）Formula（I）的伊马替尼碱的新颖环保工艺。本发明的伊马替尼碱适用于转化为药用可接受的盐。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR PREPARATION OF IMATINIB AND ITS MESYLATE SALT<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'IMATINIB ET DE SON SEL DE MÉSYLATE
  申请人：IND SWIFT LAB LTD

  公开号：WO2012131711A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Disclosed is a process for the preparation of imatinib of formula (I), or its mesylate salt with controlled level of genotoxic impurity of formula (II), a key intermediate for imatinib.

  本发明揭示了一种制备式（I）伊马替尼或其甲磺酸盐的过程，该过程控制了式（II）基因毒性杂质的水平，式（II）是伊马替尼的关键中间体。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF IMATINIB BASE AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION D'IMATINIB SOUS FORME DE BASE ET LEURS INTERMÉDIAIRES
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2013035102A1

  公开（公告）日：2013-03-14

  The invention relates to an improved process for the preparation of highly pure imatinib base (99.99% HPLC purity) of formula (I) and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. This invention also relates to processes for the preparation of the intermediates in the synthesis of imatinib base.

  该发明涉及一种改进的工艺，用于制备99.99%高纯度的伊马替尼（化学式（I））及其药用可接受的酸盐。该发明还涉及制备伊马替尼合成中间体的工艺。