4-[2-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶]-1H-吡咯-2-羧酰胺 | 896720-20-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 4-[2-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶]-1H-吡咯-2-羧酰胺
• 中文别名: 4-[2-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]-N-[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺；VX-11e抑制剂
• 英文名称: Vx-11e
• 英文别名: 4-{2-[(2-Chloro-4-Fluorophenyl)amino]-5-Methylpyrimidin-4-Yl}-N-[(1s)-1-(3-Chlorophenyl)-2-Hydroxyethyl]-1h-Pyrrole-2-Carboxamide；4-[2-(2-chloro-4-fluoroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-N-[(1S)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-1H-pyrrole-2-carboxamide
• CAS: 896720-20-0
• 化学式: C₂₄H₂₀Cl₂FN₅O₂
• 分子量: 500.36
• InChiKey: WUTVMXLIGHTZJC-OAQYLSRUSA-N

物化性质

• 密度：
  1.447±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥25 mg/mL；不溶于水； ≥12.65 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

VX-11e（VTX-11e, Vertex-11e）是一种有效的、选择性的且口服生物可利用的ERK2抑制剂，其Ki值小于2 nM，在其他测试激酶中的选择性比作用高200倍。

目标	值
ERK2 (细胞外测定)	<2 nM(Ki)

体外研究

在HT29细胞中，VX-11e有效抑制了细胞增殖，其IC50值为48 nM。

体内研究

在大鼠和小鼠中，VX-11e表现出良好的口服生物利用度。在负荷人黑色素瘤RPDX肿瘤的NSG小鼠模型中，给予VX-11e (50 mg/kg, p.o.) 后观察到pRSK被强烈抑制，并且肿瘤生长受到抑制。当与BKM120联合使用时，VX-11e进一步显著提高了肿瘤生长抑制的效果。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇 、 4-(2-((2-chloro-4-fluorophenyl)amino)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 4-[2-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶]-1H-吡咯-2-羧酰胺
  参考文献：
  名称：

  使用构象控制的细胞外信号调节激酶（ERK）的有效和选择性嘧啶吡咯抑制剂的结构指导设计。

  摘要：

  Ras / Raf / MEK / ERK信号转导是涉及多种人类癌症的致癌途径，是抗癌药物设计中的关键目标。已经鉴定出一系列新的嘧啶基吡咯ERK抑制剂。发现相对于抗靶标GSK3与ERK2结合的前导化合物2的构象变化，实现了结构引导的选择性优化，从而导致了11e的发现，这是一种有效，选择性和口服生物利用的ERK抑制剂。

  DOI：

  10.1021/jm900630q

文献信息

• Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
  申请人：SANOFI

  公开号：EP2752191A1

  公开（公告）日：2014-07-09

  Methods of causing growth inhibition of cancer cells are provided, wherein the methods comprise contacting cancer cells with an HDM2 antagonist and a MEK inhibitor. Compositions in which the HDM2 antagonist and MEK inhibitor are combined also are provided.

  提供了抑制癌细胞生长的方法，其中包括用 HDM2 拮抗剂和 MEK 抑制剂接触癌细胞。还提供了将 HDM2 拮抗剂和 MEK 抑制剂结合在一起的组合物。
• AXL-SPECIFIC ANTIBODY-DRUG CONJUGATES FOR CANCER TREATMENT
  申请人：Genmab A/S

  公开号：EP3730520A1

  公开（公告）日：2020-10-28

  The present invention relates to antibody-drug conjugates (ADCs) binding to human AXL for therapeutic use, particularly for treatment of resistant or refractory cancers.

  本发明涉及与人 AXL 结合的抗体药物共轭物（ADC），用于治疗，特别是治疗耐药或难治性癌症。
• Producing mesodermal cell types and methods of using the same
  申请人：The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University

  公开号：US10787640B2

  公开（公告）日：2020-09-29

  Methods are provided for the generation of mesodermal cell types and derivatives thereof. Also provided are methods for generating purified populations of mesodermal cell types and derivatives thereof. The instant disclosure also provides methods of screening for cellular responses of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof. Also provide are methods for screening for organismal phenotypes induced by introduction of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof. Treatment methods making use of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof are also provided. The instant disclosure also provides systems, compositions, and kits for practicing the methods of the disclosure.

  提供了生成中胚层细胞类型及其衍生物的方法。还提供了生成纯化的中胚层细胞类型及其衍生物的方法。本发明还提供了筛选所产生的中胚层细胞类型及其衍生物的细胞反应的方法。本发明还提供了通过引入所产生的中胚层细胞类型及其衍生物来筛选生物表型的方法。还提供了利用生成的中胚层细胞类型及其衍生物的治疗方法。本发明还提供了用于实施本发明方法的系统、组合物和试剂盒。
• Heterocyclic degronimers for target protein degradation
  申请人：C4 Therapeutics, Inc.

  公开号：US10905768B1

  公开（公告）日：2021-02-02

  This invention provides heterocyclic compounds that bind to E3 Ubiquitin Ligase (typically through cereblon) (“Degrons”), which can be used as is or linked to a Targeting Ligand for a selected Target Protein for therapeutic purposes and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  本发明提供了能与 E3 泛素连接酶（通常是通过脑龙）（"Degrons"）结合的杂环化合物，这些杂环化合物可用于治疗目的或与选定靶蛋白的靶向配体相连接，并提供了其使用方法和组合物及其制备方法。
• Methods of identifying responses to map kinase inhibition therapy
  申请人：The Broad Institute, Inc.

  公开号：US10968484B2

  公开（公告）日：2021-04-06

  The invention provides methods and devices for determining molecular signatures in a cancer that predict response to a MARPK pathway inhibitor and methods of use of such signatures.

  本发明提供了确定癌症中可预测对 MARPK 通路抑制剂反应的分子特征的方法和装置，以及使用这些特征的方法。