6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯 | 953803-84-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯
• 英文名称: ethyl 6-bromo-4-chloro-7-fluoroquinoline-3-carboxylate
• CAS: 953803-84-4
• 化学式: C₁₂H₈BrClFNO₂
• mdl: MFCD26333951
• 分子量: 332.556
• InChiKey: KGXQUPKOFCIFDQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.166
• 拓扑面积：
  39.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H319

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯 在 二苯基膦叠氮化物 、 四丁基溴化铵 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 8-[6-[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]-3-pyridyl]-7-fluoro-1-isopropyl-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one
  参考文献：
  名称：

  鉴定具有穿透血脑屏障能力的新型选择性共济失调-毛细血管扩张症突变激酶抑制剂：AZD1390的发现

  摘要：

  共济失调-毛细血管扩张症突变 （ATM） 的抑制已被证明可在体外对人神经胶质瘤细胞进行化学和放射增敏，因此可能为治疗多形性胶质母细胞瘤 （GBM） 提供令人兴奋的新范式。GBM 的有效治疗可能需要一种有可能有效穿过血脑屏障 （BBB） 的化合物。从临床候选 AZD0156、 4 开始，我们研究了咪唑喹啉-2-one 支架，目的是改善人类可能的 CNS 暴露。在调节亲脂性的同时，探索了旨在降低分子氢键、碱度和柔韧性的策略。这些研究确定化合物 24 （AZD1390） 是一种非常有效的选择性 ATM 抑制剂，具有良好的临床前药代动力学特征。24 显示 MDCKII-MDR1-BCRP 研究中不存在人类转运蛋白外排 （外排比 <2），在非人灵长类动物 PET 研究中显着的 BBB 外显率 （Kp，uu 0.33），并被认为适合开发为临床候选者，以探索 ATM 在颅内恶性肿瘤中的放射增敏作用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02277
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2,4-二氟苯甲酸 在 氯化亚砜 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 43.0h， 生成 6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING CANCER
  [FR] COMPOSÉS IMIDAZO[4,5-C]QUINOLÉINE-2-ONE ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  该规范通常涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中x，R1，R2，R3，R4和R5具有本规范中定义的任何含义。该规范还涉及使用式(I)的化合物及其盐来治疗或预防ATM介导的疾病，包括癌症。该规范进一步涉及包含取代咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药用盐的药物组合物；包含这些化合物和盐的试剂盒；制造这些化合物和盐的方法；以及在这种制造中有用的中间体。

  公开号：

  WO2017076895A1

文献信息

• [EN] IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS IMIDAZO[4,5C]QUINOLINE-2-ONE ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2017076898A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  The specification generally relates to compounds of Formula (I): (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, where R1, R2, R3 and R4 have any of the meanings defined herein. The specification also relates to the use of compounds of Formula (I) and salts thereof to treat or prevent ATM mediated disease, including cancer. The specification further relates to pharmaceutical compositions comprising substituted imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof; kits comprising such compounds and salts; methods of manufacture of such compounds and salts; and intermediates useful in such manufacture.

  该规范通常涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中R1、R2、R3和R4具有本规范中定义的任何含义。该规范还涉及使用式(I)的化合物及其盐来治疗或预防ATM介导的疾病，包括癌症。该规范进一步涉及包含取代咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药用盐的药物组合物；包含这些化合物和盐的试剂盒；制造这些化合物和盐的方法；以及在这种制造中有用的中间体。
• [EN] 8-[6-[3-(AMINO)PROPOXY]-3-PYRIDYL]-1 -ISOPROPYL-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE DERIVATIVES AS SELECTIVE MODULATORS OF ATAXIA TELANGIECTASIA MUTATED (ATM) KINASE FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS 8-[6-[3-(AMINO)PROPOXY]-3-PYRIDYL]-1-ISOPROPYL-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLÉIN-2-ONE UTILISÉS EN TANT QUE MODULATEURS SÉLECTIFS DE L'ATAXIE TÉLANGIECTASIE MUTÉE (ATM) KINASE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2017046216A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  The specification generally relates to compounds of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, where Rl, R2, R3, R4 and R5 have any of the meanings defined herein. The specification also discloses the use of compounds of Formula (I) and salts thereof to treat or prevent ATM mediated disease, including cancer. The specification further relates to pharmaceutical compositions comprising substituted imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof; kits comprising such compounds and salts; methods of manufacture of such compounds and salts; and intermediates useful in such manufacture.

  该规范通常涉及Formula (I)的化合物及其药用盐，其中R1、R2、R3、R4和R5具有本规范中定义的任何含义。该规范还披露了利用Formula (I)的化合物及其盐来治疗或预防ATM介导的疾病，包括癌症。该规范进一步涉及包含取代咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药用盐的药物组合物；包含这些化合物和盐的试剂盒；制造这些化合物和盐的方法；以及在这种制造中有用的中间体。
• [EN] COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1<br/>[FR] COMPOSÉS POUR LA DÉGRADATION DE BRD9 OU MTH1
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020051235A1

  公开（公告）日：2020-03-12

  Compounds that degrade BRD9 or MTH1 via the ubiquitin proteasome pathway in a subject in need thereof for therapeutic applications are provided. The compounds provided have an E3 Ubiquitin Ligase targeting moiety (Degron) that is linked to a Targeting Ligand for BRD9 or MTH1.

  提供了通过泛素蛋白酶体途径降解BRD9或MTH1的化合物，用于治疗需要的受体。提供的化合物具有与BRD9或MTH1的靶向配体相连的E3泛素连接酶靶向基团（Degron）。
• [EN] DEUTERATED IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE DEUTÉRÉS ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2018167203A1

  公开（公告）日：2018-09-20

  The specification generally relates to compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, where R1 has the meanings defined herein. The specification also relates to the use of compounds of Formula (I) and salts thereof to treat or prevent ATM mediated disease, including cancer. The specification further relates to pharmaceutical compositions comprising substituted imidazo[4,5- c]quinolin-2-one compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof; and kits comprising such compounds and salts.

  该规范通常涉及到式（I）的化合物及其药用盐，其中R1具有本文中定义的含义。该规范还涉及使用式（I）的化合物及其盐来治疗或预防ATM介导的疾病，包括癌症。该规范进一步涉及含有取代的咪唑并呋喃并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药用盐的药物组合物；以及包含这些化合物和盐的试剂盒。
• The Identification of Potent, Selective, and Orally Available Inhibitors of Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Kinase: The Discovery of AZD0156 (8-{6-[3-(Dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-3-methyl-1-(tetrahydro-2<i>H</i>-pyran-4-yl)-1,3-dihydro-2<i>H</i>-imidazo[4,5-<i>c</i>]quinolin-2-one)
  作者：Kurt G. Pike、Bernard Barlaam、Elaine Cadogan、Andrew Campbell、Yingxue Chen、Nicola Colclough、Nichola L. Davies、Camila de-Almeida、Sebastien L. Degorce、Myriam Didelot、Allan Dishington、Richard Ducray、Stephen T. Durant、Lorraine A. Hassall、Jane Holmes、Gareth D. Hughes、Philip A. MacFaul、Keith R. Mulholland、Thomas M. McGuire、Gilles Ouvry、Martin Pass、Graeme Robb、Natalie Stratton、Zhenhua Wang、Joanne Wilson、Baochang Zhai、Kang Zhao、Nidal Al-Huniti

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01896

  日期：2018.5.10

  clinical dose (<50 mg) and focused on strategies to increase both ATM potency and predicted human pharmacokinetic half-life (predominantly through the increase of volume of distribution). These efforts resulted in the discovery of 64 (AZD0156), an exceptionally potent and selective inhibitor of ATM based on an imidazo[4,5-c]quinolin-2-one core. 64 has good preclinical phamacokinetics, a low predicted clinical

  当在小鼠异种移植模型中与DNA双链断裂诱导剂结合使用时，ATM抑制剂（例如7）已证明ATM抑制具有抗肿瘤潜力。然而，7的性质导致相对较高的预测临床有效剂量。为了最大程度地减少临床开发过程中的磨损，我们试图确定预测的临床剂量低（<50 mg）的ATM抑制剂，并着重于提高ATM效能和预测的人类药代动力学半衰期（主要是通过增加体积）的策略的分布）。这些努力导致发现了64（AZD0156），这是一种基于咪唑并[4,5 - c ]喹啉-2-酮核的ATM特异强效选择性抑制剂。64具有良好的临床前药代动力学，较低的预计临床剂量和较高的最大可吸收剂量。已显示64可以增强批准的药物伊立替康和olaparib在与疾病相关的小鼠模型中的功效，目前正在使用这些药物进行临床评估。