4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺 | 265114-23-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺
• 中文别名: 西米考昔
• 英文名称: cimicoxib
• 英文别名: 4-[4-Chloro-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)imidazol-1-yl]-benzenesulfonamide；4-[4-chloro-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)imidazol-1-yl]benzenesulfonamide
• CAS: 265114-23-6
• 化学式: C₁₆H₁₃ClFN₃O₃S
• 分子量: 381.815
• InChiKey: KYXDNECMRLFQMZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  211-212 °C
• 沸点：
  593.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.49±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（少量）、甲醇（少量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  95.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

西米昔布(CX)是一种强效口服选择性COX-2抑制剂，具有良好的抗炎镇痛活性。在狗身上给予精确剂量（2 mg/kg）和近似剂量（1.95-2.5 mg/kg）时，其药代动力学参数相似。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺 在 三溴化硼 作用下， 以 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 4-[4-chloro-5-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-imidazol-1-yl]-N-[(dimethylamino)methylene]benzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  NO-Donor COX-2 Inhibitors. New Nitrooxy-Substituted 1,5-Diarylimidazoles Endowed with COX-2 Inhibitory and Vasodilator Properties

  摘要：

  A series of NO-donor diarylimidazoles derived from the lead compound Cimicoxib were synthesized and evaluated for their COX-2 inhibitory activity and their stability in whole blood as well as for vasodilator properties. The products are partly transformed into the corresponding alcohols following 24-h incubation in whole blood. All of them display good COX-1/COX-2 selectivity, but are less potent than the lead; a molecular modeling study was carried out to investigate their binding mode. The compounds are also capable of relaxing rat aorta strips precontracted with phenylephrine with a NO-dependent mechanism; this property could confer reduced cardiotoxicity with respect to traditional COX-2 inhibitors.

  DOI：

  10.1021/jm0607247
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁基-4-氨基苯磺酰胺 在 盐酸 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺
  参考文献：
  名称：

  一系列新的COX-2选择性抑制剂：1，5-二芳基咪唑的合成及其构效关系。

  摘要：

  描述了开发为有效和选择性环氧合酶2（COX-2）抑制剂的一系列1,5-二芳基咪唑的合成和药理活性。在体外（在人全血中对COX-1和COX-2的抑制）和在体内（对角叉菜胶引起的爪水肿，气袋和痛觉过敏测试）均对新化合物进行了评估。修饰两个区域异构咪唑核的所有位置导致鉴定出最佳的4- [4-氯-5-（3-氟-4-甲氧基苯基）咪唑-1-基]苯磺酰胺（UR-8880，51f）候选者，目前正在进行I期临床试验。

  DOI：

  10.1021/jm030765s

文献信息

• New Water-Soluble Sulfonylphosphoramidic Acid Derivatives of the COX-2 Selective Inhibitor Cimicoxib. A Novel Approach to Sulfonamide Prodrugs
  作者：Carmen Almansa、Javier Bartrolí、Jordi Belloc、Fernando L. Cavalcanti、Rosa Ferrando、Luis A. Gómez、Isabel Ramis、Elena Carceller、Manuel Merlos、Julián García-Rafanell

  DOI：10.1021/jm040844j

  日期：2004.10.1

  The synthesis and pharmacological evaluation of new water-soluble phosphoramidate derivatives of the COX-2 selective inhibitor cimicoxib (4) are described. The sulfonylphosphoramidic acid derivative 10 was converted to 4 in human plasma and showed excellent in vivo activity in the rat carrageenan-edema test. Pharmacokinetic evaluation in dogs indicated that 10 behaved as a prodrug, immediately converting

  描述了COX-2选择性抑制剂西米考昔（4）的新型水溶性氨基磷酰胺衍生物的合成和药理学评价。磺酰磷酰胺酸衍生物10在人血浆中转化为4，并在大鼠角叉菜胶水肿试验中显示出出色的体内活性。在狗中进行药代动力学评估表明，有10种药物表现为前药，可立即转化为4种药物，并具有与母体化合物相同的特征。这些结果代表了对作为磺酰胺基的前药的氨基磷酸的首次描述。化合物10在大鼠的痛觉过敏试验中还显示出重要且持续的镇痛作用，并且在pH高于7时具有很高的水溶性。该特性导致选择10（UR-14048）以进一步用于肠胃外急性疼痛治疗。
• [EN] NEW PHOSPHORAMIDE DERIVATIVES<br/>[FR] NOUVEAUX DERIVES DE PHOSPHORAMIDE
  申请人：URIACH Y COMPANIA S A J

  公开号：WO2004058778A1

  公开（公告）日：2004-07-15

  New phosphoramide derivatives of formula (I) and the salts and solvates thereof, wherein the meanings of the various substituents are as disclosed in the description. Said compounds are useful as antiinflammatory and analgesic agents.

  公式（I）的新磷酰胺衍生物及其盐和溶剂合物，其中各种取代基的含义如描述中所披露。所述化合物可用作抗炎和镇痛剂。
• [EN] METHOD FOR PREVENTING OR TREATING AN OPTIC NEUROPATHY<br/>[FR] METHODE PERMETTANT DE PREVENIR OU DE TRAITER UNE NEUROPATHIE OPTIQUE
  申请人：PHARMACIA CORP

  公开号：WO2005021004A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides methods and compositions for the prevention and/or treatment of an optic neuropathy, comprising a Cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent.

  本发明提供了一种预防和/或治疗视神经病变的方法和组合物，包括Cox-2抑制剂和降低眼压的药剂。
• Radiosynthesis and Evaluation of 11C-Labeled Diaryl-Substituted Imidazole and Indole Derivatives for Mapping Cyclooxygenase-2
  作者：Mariko Tanaka、Yoshihiko Fujisaki、Kazunori Kawamura、Kiichi Ishiwata、Qinggeletu、Fumihiko Yamamoto、Takahiro Mukai、Minoru Maeda

  DOI：10.1248/bpb.29.2087

  日期：——

  11C-Labeled analogs of 4-chloro-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)imidazole ([11C]1), 4-[4-chloro-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)imidazol-1-yl]benzenesulfonamide ([11C]2) and 2-(4-aminosulfonylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)indole ([11C]3), which have been shown to have excellent potency and high selectivity for cyclooxygenase isoform 2 (COX-2) inhibiting activity, were prepared and evaluated in rats as potential radiopharmaceuticals for imaging the COX-2 enzyme by positron emission tomography. These 11C-labeled COX-2 inhibitors were synthesized in high radiochemical yields by O-[11C]methylation of phenolic precursors with [11C]methyl triflate in acetone containing NaOH as a base. In vivo evaluation in rats bearing AH109A hepatoma showed no specific binding of any tracer to COX-2 in any tissue such as the brain, heart, lung, kidney, and AH109A hepatoma. In ex vivo autoradiography, [11C]1 showed regionally different distribution in the brain, while [11C]2 and [11C]3 were not substantially taken up by the brain. In in vitro monolayer efflux assays, compound 3 was found to be a substrate for the P-glycoprotein (P-gp) efflux pump, but pretreatment of rats with the potent P-gp inhibitor, cyclosporine A, did not have any significant influence on the cerebral uptake of [11C]3. These results indicate that all three tracers were not suitable for in vivo imaging of COX-2. There seem to be some obstacles to finding a useful candidate for in vivo imaging application of COX-2 selective inhibitors only by standard consideration of in vitro affinity and selectivity, and the lipophilicity of the compound.

  11C 标记的 4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)咪唑类似物（[11C]1）、4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑-1-基]苯磺酰胺类似物（[11C]2）和 2-(4-氨基磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)吲哚类似物（[11C]3）、制备出了对环氧化酶同工酶 2（COX-2）抑制活性具有卓越效力和高选择性的 11C 标记 COX-2 放射性药物，并在大鼠体内进行了评估，以作为通过正电子发射断层扫描对 COX-2 酶进行成像的潜在放射性药物。这些 11C 标记的 COX-2 抑制剂是通过在含 NaOH 作为碱的丙酮中用 [11C]methyl triflate 对酚类前体进行 O-[11C]methylation 合成的，具有很高的放射化学收率。在患有 AH109A 肝瘤的大鼠身上进行的体内评估显示，在大脑、心脏、肺、肾和 AH109A 肝瘤等任何组织中，任何示踪剂都没有与 COX-2 发生特异性结合。在体外自显影中，[11C]1 在大脑中显示出不同的区域分布，而[11C]2 和[11C]3 并未被大脑大量吸收。在体外单层外排试验中，发现化合物 3 是 P-糖蛋白（P-gp）外排泵的底物，但用强效 P-gp 抑制剂环孢素 A 预处理大鼠并没有对大脑摄取 [11C]3 产生任何显著影响。这些结果表明，这三种示踪剂都不适合用于 COX-2 的体内成像。仅从体外亲和性和选择性以及化合物的亲脂性等标准考虑，要找到一种适用于 COX-2 选择性抑制剂体内成像应用的候选化合物似乎还存在一些障碍。
• Process for the preparation of 4-(imidazol-1-yl)benzenesulfonamide derivatives
  申请人：Almansa Rosales Carmen

  公开号：US08476456B2

  公开（公告）日：2013-07-02

  Process for the preparation of 4-(imidazol-1-yl)benzenesulfonamide derivatives of formula I, wherein R1 represents optionally substituted aryl or heteroaryl, which comprises treating a compound of formula II, wherein R1 has the same meaning defined in the formula I and But represents tert-butyl, with an acid. The 4-(imidazol-1-yl)benzenesulfonamide derivatives of formula I are useful as anti-inflammatory agents.

  制备式I中R1代表可选取代的芳基或杂环基的4-(咪唑-1-基)苯磺酰胺衍生物的方法包括用酸处理式II的化合物，其中R1具有在式I中定义的相同含义，But代表叔丁基。式I中的4-(咪唑-1-基)苯磺酰胺衍生物可用作抗炎药物。