4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸 | 1028486-01-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 中文名称: 4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸
• 中文别名: 4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸
• 英文名称: alisertib
• 英文别名: MLN-8237；4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoic acid；4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid
• CAS: 1028486-01-2
• 化学式: C₂₇H₂₀ClFN₄O₄
• 分子量: 518.932
• InChiKey: ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  729.1±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达5mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

阿立塞替简介

阿立塞替（Alisertib）是代号为 MLN8237 的一种多靶点小分子化合物，由千禧制药（Millennium）和武田制药（Takeda）联合研发。它是一种极光激酶 (Aurora A)、细胞周期和有丝分裂抑制剂。与常规化疗药物相比，阿立塞替具有较小的副作用，是一个较为温和的抗癌药物。这是因为该化合物专门针对一个关键酶，避免了对骨髓和血液中健康细胞造成损害，并且可能在更低剂量下比之前研究测试的药物更为有效。

生物活性

Alisertib (MLN8237) 是一种选择性的 Aurora A 抑制剂，在无细胞实验中的 IC50 为1.2 nM，对Aurora A 的抑制作用是其对 Aurora B 的200倍以上。该化合物处于 Phase 3 阶段。

体外研究

MLN8237 在选择性抑制 Aurora A 活性方面表现优异，IC50 值为396.5 nM，而对其余205种激酶无明显活性。在浓度为0.5 μM 的情况下处理 MM1.S 和 OPM1 细胞时，MLN8237 显著抑制了 Aurora A 磷酸化而不影响 Aurora B 调节的组蛋白 H3 磷酸化。此外，在多发性骨髓瘤（MM）细胞系中，MLN8237 对细胞增殖有显著抑制作用，IC50 值为 0.003-1.71 μM。

在 BM 基质细胞存在 IL-6 和 IGF-1 的情况下，0.5 μM MLN8237 处理原代 MM 细胞和 MM 细胞系时，其抗增殖活性远高于单独处理的效果。MLN8237 还能显著提高 G2/M 期细胞的比例，并诱导细胞凋亡和衰老，涉及 p53、p21 和 p27 的上调以及 PARP、caspase-3 和 caspase-9 的裂解。

此外，当 MLN8237 与 Dexamethasone 联合使用时具有协同作用，对多发性骨髓瘤表现出强大效果。在与其他抗癌药物（如 Doxorubicin 和 Bortezomib）联用时，则展示了不同的治疗潜力。

MLN8237 处理 FLO-1、OE19 和 OE33 食管腺癌细胞系时，能够抑制集落形成，并显著提高多倍体细胞的比例。随后通过与 Cisplatin（浓度为 2.5 μM）联用进一步增强了效果，在单独用药基础上诱导了更多 TAp73β、PUMA、NOXA 和 cleaved caspase-3 的产生。

体内研究

口服 MLN8237 处理显著降低了肿瘤负荷。在15 mg/kg和30 mg/kg剂量下，处理后的肿瘤生长抑制率（TGI）分别为42%和80%，并延长了小鼠的寿命。MLN8237 (30 mg/kg) 与 Cisplatin (2 mg/kg) 联用在 FLO-1 移植瘤中展示了更强的抗癌活性，表现为 Ki-67 表达降低、细胞核 p73 蛋白和 cleaved caspase 3 表达增强。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以86.8%的产率得到4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate sodium salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF SODIUM 4-{[9-CHLORO-7-(2-FLUORO-6--METHOXYPHENYL)-5H -PYRIMIDO[5,4-D][2]BENZAZEPIN-2YL]AMINO}-2-METHOXYBENZOATE
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE 4-{[9-CHLORO-7-(2-FLUORO-6--MÉTHOXYPHÉNYL)-5H-PYRIMIDO[5,4-D][2]BENZAZÉPIN-2YL]AMINO}-2-MÉTHOXYBENZOATE DE SODIUM

  摘要：

  本发明涉及一种化合物，其化学式为(Z)：或其结晶形式，或其溶剂化合物；一种固体药物组合物，包括化学式(I)的药效量化合物，或其结晶形式，或其溶剂化合物，以及至少一种药用可接受的载体或稀释剂；以及使用化学式(J)的化合物，或其结晶形式，或其溶剂化合物，治疗患有或受到Aurora激酶介导的疾病、紊乱或症状的患者，以及相关方法。

  公开号：

  WO2011103089A1
• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备 方法和应用

  摘要：

  本发明公开了具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备方法和应用。发明人运用CRBN、cIAP和VHL三种E3泛素连接酶招募配体与已知的Aurora‑A抑制剂MLN8237，通过自有的Linker设计技术，得到12种基于PROTAC技术的Aurora‑A蛋白降解剂。发明人通过Western Blot实验证实这一类Aurora‑A降解剂对Aurora‑A的降解效果。CCK8细胞增殖实验及平板克隆形成实验证明这一类Aurora‑A降解剂可以有效抑制细胞增殖及克隆形成。SPR实验证明这一类Aurora‑A降解剂与Aurora‑A蛋白直接结合。

  公开号：

  CN112062768B
• 作为试剂：
  描述：

  (5-氯-2-碘苯基)(2-氟-6-甲氧基苯基)甲酮 、 N-Boc-氨基丙炔 、 环己烷 、 二乙胺 在 cupric iodide 、 4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸 水 、 甲基叔丁基醚 、 tert-butyl {3-[4-chloro-2-(2-fluoro-6-methoxybenzoyl)phenyl]prop-2-yn-1-yl}carbamate 、 环己烷 作用下， 以 甲基叔丁基醚 、 水 为溶剂， 反应 20.55h， 以to provide 16.0 kg (80% yield) of 8的产率得到tert-butyl {3-[4-chloro-2-(2-fluoro-6-methoxybenzoyl)phenyl]prop-2-yn-1-yl}carbamate
  参考文献：
  名称：

  Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-D][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate

  摘要：

  本发明涉及化合物(I)的结构公式，或其晶体形式，或其溶剂化物；以及一种固体药物组合物，包括药学有效量的化合物(I)、或其晶体形式、或其溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂；以及使用化合物(I)、或其晶体形式、或其溶剂化物，治疗患有或受到Aurora激酶介导的疾病、紊乱或状况的患者，以及相关方法。

  公开号：

  US08653064B2

文献信息

• Tetrazolones as a Carboxylic Acid Bioisosteres
  申请人：RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20160213648A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  The present disclosure provides compounds that include a tetrazolone derivative of a carboxyl group of an active agent. This disclosure also relates to pharmaceutical compositions that include these compounds, methods of using these compounds in the treatment of various diseases and disorders, and processes for preparing these compounds.

  本公开提供了包括活性剂羧基的四唑酮衍生物的化合物。本公开还涉及包括这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗各种疾病和疾病的方法，以及制备这些化合物的过程。
• [EN] PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USES<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRIMIDINE ET LEURS UTILISATIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：SHIH CHUAN

  公开号：WO2021178485A1

  公开（公告）日：2021-09-10

  Pyrimidine compounds of Formula (I). Assignments to the variables in the formula are set forth herein. Also disclosed is a method of treating cancer with one of the pyrimidine compounds.

  化合物的分子式（I）中的嘧啶化合物。公式中的变量分配在此处进行。还公开了一种使用其中一种嘧啶化合物治疗癌症的方法。
• Target Identification of Kinase Inhibitor Alisertib (MLN8237) by Using DNA-Programmed Affinity Labeling
  作者：Dong-Yao Wang、Yan Cao、Le-Yi Zheng、Lang-Dong Chen、Xiao-Fei Chen、Zhan-Ying Hong、Zhen-Yu Zhu、Xiaoyu Li、Yi-Feng Chai

  DOI：10.1002/chem.201702033

  日期：2017.8.10

  Accurate identification of the molecular targets of bioactive small molecules is a highly important yet challenging task in biomedical research. Previously, a method named DPAL (DNA-programmed affinity labeling) for labeling and identifying the cellular targets of small molecules and nucleic acids was developed. Herein, DPAL is applied for the target identification of Alisertib (MLN8237), which is

  准确鉴定生物活性小分子的分子靶标是生物医学研究中一项非常重要但具有挑战性的任务。以前，开发了一种称为DPAL（DNA程序亲和标记）的方法，用于标记和识别小分子和核酸的细胞靶标。在本文中，DPAL用于Alisertib（MLN8237）的靶标识别，Alisertib是一种高度特异性的极光激酶A（AKA）抑制剂，并且正在临床试验中用于癌症治疗的候选药物。除了已确定的AKA目标外，还确定了MLN8237的几个潜在新目标。其中，p38丝裂原活化蛋白激酶（p38）和层粘连蛋白受体（LAMR）已被证实与MLN8237的抗癌活性有关。有趣的是，这些新的靶标未通过非基于DNA的亲和力探针鉴定。这项工作可能有助于理解MLN8237作为临床候选药物的功效和副作用的分子基础。另一方面，这项工作也证明了DPAL的方法可能是用于生物活性小分子的目标识别的有用工具。
• [EN] PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA (PROTAC) FOR DEGRADATION OF AURORA A-KINASE<br/>[FR] CHIMÈRE CIBLANT LA PROTÉOLYSE (PROTAC) POUR LA DÉGRADATION DE LA KINASE AURORA A
  申请人：UNIV WUERZBURG J MAXIMILIANS

  公开号：WO2021180787A1

  公开（公告）日：2021-09-16

  The invention concerns a Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for degradation of Aurora A-kinase in cells of a mammal which PROTAC has the chemical structure AAB-L-E3B, wherein AAB is a binding unit for Aurora A-kinase, L is a linker and E3B is a binding unit for E3-ubiquitin ligase Cereblon, wherein E3B comprises the structure of thalidomide or of one of its analogs lenalidomide, pomalidomide, and apremilast, wherein L comprises or consists of an alkyl ether residue or a polyalkyl ether residue or an alkyl ether residue or a polyalkyl ether residue in which at least one C – C bond is replaced by a C = C double bond, which polyalkyl ether residue has at least two ether groups or at least two ether groups in which one O-atom is replaced by an S-atom or a part of the O-atoms is replaced by S-atoms or wherein L comprises or consists of an alkyl thioether residue or a polyalkyl thioether residue or an alkyl thioether residue or a polyalkyl thioether residue in which at least one C – C bond is replaced by a C = C double bond, which polyalkyl thioether residue has at least two thioether groups, wherein L connects AAB and E3B via a chain of atoms having five to thirteen subsequently arranged atoms, wherein atoms of functional groups connecting the linker with AAB and E3B are not considered as part of said chain.

  本发明涉及一种蛋白酶解靶向嵌合物（PROTAC）或其在哺乳动物细胞中降解Aurora A激酶的药学可接受盐，该PROTAC具有化学结构AAB-L-E3B，其中AAB是与Aurora A激酶结合的单元，L是连接单元，E3B是与E3泛素连接酶Cereblon结合的单元，其中E3B包括沙利度胺的结构或其类似物来那度胺，泊马度胺和阿普利米拉斯的结构之一，其中L包括或由烷基醚残基或聚烷基醚残基或烷基醚残基或聚烷基醚残基组成，其中至少有一个C-C键被C = C双键替换，该聚烷基醚残基具有至少两个醚基团或至少两个醚基团，其中一个O原子被S原子替换或其中一部分O原子被S原子替换，或者L包括或由烷基硫醚残基或聚烷基硫醚残基或烷基硫醚残基或聚烷基硫醚残基组成，其中至少有一个C-C键被C = C双键替换，该聚烷基硫醚残基具有至少两个硫醚基团，其中L通过有五到十三个连续排列的原子的链连接AAB和E3B，其中连接连接器与AAB和E3B的功能基团的原子不被视为该链的一部分。
• 阿立塞替的制备方法
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN103408551A

  公开（公告）日：2013-11-27

  本发明揭示了一种阿立塞替(Alisertib，I)的制备方法，包括如下步骤：(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(II)和盐酸胍发生缩合环合反应生成2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓(III)，该中间体(III)与4-卤素-2-甲氧基苯甲酸(IV)进行取代反应制得阿立塞替(I)。该制备方法工艺简洁、原料易得，适合工业化放大的要求。