methyl 4-(benzyloxy)-1,2,5-oxadiazole-3-carboxylate | 1226869-67-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: methyl 4-(benzyloxy)-1,2,5-oxadiazole-3-carboxylate
• 英文别名: Methyl 4-phenylmethoxy-1,2,5-oxadiazole-3-carboxylate
• CAS: 1226869-67-5
• 化学式: C₁₁H₁₀N₂O₄
• 分子量: 234.211
• InChiKey: WPQAJPJJXVBRQC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  74.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-(benzyloxy)-1,2,5-oxadiazole-3-carboxylate 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 Methyl 4-hydroxy-1,2,5-oxadiazole-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  基于羟唑支架的恶性疟原虫二氢乳清酸酯脱氢酶抑制剂：合成，生物学评估和X射线结构研究

  摘要：

  由于三唑并嘧啶类抑制剂（DSM265）目前正在临床开发中，恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶（Pf DHODH）已被临床验证为抗疟药物发现的靶标。在这里，我们确定了新的基于羟基唑支架的Pf DHODH抑制剂，它们属于两个不同的化学系列。第一个系列是通过利用羟基化吡咯的脚手架跳跃策略设计的。在该系列中，羟基噻二唑3被确定为最佳选择性Pf DHODH抑制剂（IC 5012.0μM）。第二系列是通过调节羟基吡唑支架的四个不同位置来设计的。特别是，羟基吡唑7e和7f在低μM范围内（分别为IC 50 2.8和5.3μM）具有活性。三种化合物3、7e和7f对人DHODH的选择性都很高（IC 50  > 200μM），细胞毒性低，并且在恶性疟原虫感染的红细胞中保留了微摩尔活性。Pf DHODH与化合物3和7e的复合物的晶体结构 证明了它们的结合模式，为这些支架的未来优化提供了必要的数据。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.11.044
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-[4-(benzyloxy)-1,2,5-oxadiazol-3-yl](hydroxyimino)acetate 在 sodium hydride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 乙酸酐 、 mineral oil 为溶剂， 反应 27.25h， 生成 methyl 4-(benzyloxy)-1,2,5-oxadiazole-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  羟三唑衍生物作为有效的和选择性的醛酮还原酶1C3（AKR1C3）抑制剂，通过生物等排支架跳跃方法发现

  摘要：

  醛酮还原酶1C3亚型（AKR1C3）在雄激素的生物合成中起着至关重要的作用，使该酶成为去势抵抗性前列腺癌治疗的诱人靶标。尽管AKR1C3是有前途的药物靶标，但迄今为止尚未批准任何AKR1C3靶向剂用于临床。氟苯那酸是一种非甾体类抗炎药，已知会以非选择性方式有效抑制AKR1C3，因为还观察到了COX脱靶作用。为了减少脱靶效应，我们应用了一种支架跳跃策略，将氟苯那酸的苯甲酸部分替换为酸性羟唑羰基支架。特别是N取代的羟基化三唑被设计为同时与AKR1C3活性位点中的亚位1和2相互作用，对于AKR1C3而言，它比其他AKR1Cs同工型更大。通过计算设计以及合成和生物学评估的迭代轮次，报道了新型化合物，它们对AKR1C3的选择性高于1C2亚型（高达230倍），并且对COX1和COX2的脱靶抑制作用最小。化合物8的对接研究，该系列中最有趣的化合物，表明其甲氧基苄基取代基能够嵌入子链2内，参与与Trp22

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.08.046

文献信息

• 4-Hydroxy-1,2,5-oxadiazol-3-yl Moiety as Bioisoster of the Carboxy Function. Synthesis, Ionization Constants, and Molecular Pharmacological Characterization at Ionotropic Glutamate Receptors of Compounds Related to Glutamate and Its Homologues
  作者：Marco L. Lolli、Cecilia Giordano、Darryl S. Pickering、Barbara Rolando、Kasper B. Hansen、Antonio Foti、Alberto Contreras-Sanz、Ahmad Amir、Roberta Fruttero、Alberto Gasco、Birgitte Nielsen、Tommy N. Johansen

  DOI：10.1021/jm1001452

  日期：2010.5.27

  In order to investigate the 4-hydroxy-1,2,5-oxadiazol-3-yl moiety as a carboxylic acid bioisoster at ionotropic glutamate receptors (iGluRs), a series of acidic alpha-aminocarboxylic acids in which the distal carboxy group was replaced by the 4-hydroxy-1,2,5-oxadiazol-3-yl group was synthesized. Ionization constants were determined. All target compounds, except the Asp analogue 12, were resolved using chiral HPLC. Whereas 12 showed good affinity exclusively at NMDA receptors, the Glu analogue, (+)-10, was an unselective, though potent AMPA receptor preferring agonist (EC(50) = 10 mu M at iGluR2) showing only low stereoselectivity. The two higher Glu homologues, (+)-15 and (+)-18, turned out to be weak agonists at iGluR2 as well as weak antagonists at NR1/NR2A, whereas the corresponding (-)-isomers were selective NR1/NR2A antagonists with somewhat higher potency. The results proved the 4-hydroxy-1,2,5-oxadiazol-3-yl moiety to be a useful bioisoster at all three classes of iGluRs, capable of being integrated into agonists as well as antagonists.
• Hydroxyazole scaffold-based Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase inhibitors: Synthesis, biological evaluation and X-ray structural studies
  作者：Agnese C. Pippione、Stefano Sainas、Parveen Goyal、Ingela Fritzson、Gustavo C. Cassiano、Alessandro Giraudo、Marta Giorgis、Tatyana A. Tavella、Renzo Bagnati、Barbara Rolando、Rhawnie Caing-Carlsson、Fabio T.M. Costa、Carolina Horta Andrade、Salam Al-Karadaghi、Donatella Boschi、Rosmarie Friemann、Marco L. Lolli

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.11.044

  日期：2019.2

  Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase (PfDHODH) has been clinically validated as a target for antimalarial drug discovery, as a triazolopyrimidine class inhibitor (DSM265) is currently undergoing clinical development. Here, we have identified new hydroxyazole scaffold-based PfDHODH inhibitors belonging to two different chemical series. The first series was designed by a scaffold hopping

  由于三唑并嘧啶类抑制剂（DSM265）目前正在临床开发中，恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶（Pf DHODH）已被临床验证为抗疟药物发现的靶标。在这里，我们确定了新的基于羟基唑支架的Pf DHODH抑制剂，它们属于两个不同的化学系列。第一个系列是通过利用羟基化吡咯的脚手架跳跃策略设计的。在该系列中，羟基噻二唑3被确定为最佳选择性Pf DHODH抑制剂（IC 5012.0μM）。第二系列是通过调节羟基吡唑支架的四个不同位置来设计的。特别是，羟基吡唑7e和7f在低μM范围内（分别为IC 50 2.8和5.3μM）具有活性。三种化合物3、7e和7f对人DHODH的选择性都很高（IC 50  > 200μM），细胞毒性低，并且在恶性疟原虫感染的红细胞中保留了微摩尔活性。Pf DHODH与化合物3和7e的复合物的晶体结构 证明了它们的结合模式，为这些支架的未来优化提供了必要的数据。
• Hydroxytriazole derivatives as potent and selective aldo-keto reductase 1C3 (AKR1C3) inhibitors discovered by bioisosteric scaffold hopping approach
  作者：Agnese C. Pippione、Alessandro Giraudo、Davide Bonanni、Irene M. Carnovale、Elisabetta Marini、Clara Cena、Annalisa Costale、Daniele Zonari、Klaus Pors、Maria Sadiq、Donatella Boschi、Simonetta Oliaro-Bosso、Marco L. Lolli

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.08.046

  日期：2017.10

  Flufenamic acid, a non-steroidal anti-inflammatory drug, is known to potently inhibit AKR1C3 in a non-selective manner as COX off-target effects are also observed. To diminish off-target effects, we have applied a scaffold hopping strategy replacing the benzoic acid moiety of flufenamic acid with an acidic hydroxyazolecarbonylic scaffold. In particular, differently N-substituted hydroxylated triazoles

  醛酮还原酶1C3亚型（AKR1C3）在雄激素的生物合成中起着至关重要的作用，使该酶成为去势抵抗性前列腺癌治疗的诱人靶标。尽管AKR1C3是有前途的药物靶标，但迄今为止尚未批准任何AKR1C3靶向剂用于临床。氟苯那酸是一种非甾体类抗炎药，已知会以非选择性方式有效抑制AKR1C3，因为还观察到了COX脱靶作用。为了减少脱靶效应，我们应用了一种支架跳跃策略，将氟苯那酸的苯甲酸部分替换为酸性羟唑羰基支架。特别是N取代的羟基化三唑被设计为同时与AKR1C3活性位点中的亚位1和2相互作用，对于AKR1C3而言，它比其他AKR1Cs同工型更大。通过计算设计以及合成和生物学评估的迭代轮次，报道了新型化合物，它们对AKR1C3的选择性高于1C2亚型（高达230倍），并且对COX1和COX2的脱靶抑制作用最小。化合物8的对接研究，该系列中最有趣的化合物，表明其甲氧基苄基取代基能够嵌入子链2内，参与与Trp22