dimethyl (-)-(1R,4S,5S,6S)-4-(N-tert-butyloxycarbonylamino)-2-thiabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate | 926291-15-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: dimethyl (-)-(1R,4S,5S,6S)-4-(N-tert-butyloxycarbonylamino)-2-thiabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate
• 英文别名: dimethyl (1R,4S,5S,6S)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-thiabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate
• CAS: 926291-15-8
• 化学式: C₁₄H₂₁NO₆S
• 分子量: 331.39
• InChiKey: JOBFOLPFYGYBQZ-LHGDVCQASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.79
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  dimethyl (-)-(1R,4S,5S,6S)-4-(N-tert-butyloxycarbonylamino)-2-thiabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate 在 sodium hydroxide 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 (1R,4S,5S,6S)-4-氨基-2-硫杂双环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸 2,2-二氧化物
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Metabotropic Glutamate Receptor Activity of S-Oxidized Variants of (−)-4-Amino-2-thiabicyclo-[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate:  Identification of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Agonists for mGlu2/3 Receptors

  摘要：

  (-)-4-氨基-2-硫杂双环-[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸酯（LY389795，(-)-3）是一种高度有效且选择性的代谢型谷氨酸受体2（mGlu2）和3（mGlu3）激动剂。作为我们正在进行的研究计划的一部分，我们已经制备了(-)-3的S氧化变体，包括化合物(-)-10、(+)-11（LY404040）和(-)-12（LY404039）。这些手性异环氨基酸中的每一个都能够置换mGlu2/3受体拮抗剂H-3-（2S）-2-氨基-2-（1S,2S-2-羧基环丙-1-基）-3-（番红-9-基）丙酸（H-3-LY341495）的特异性结合，并在表达这些受体亚型的细胞中显示出强效的激动剂作用。将这些衍生物中效果最强的(+)-11与mGlu2进行对接，揭示了(+)-11的亚砜氧与酪氨酸残基Y236之间可能存在额外的氢键相互作用。对活性mGlu对映体(+)-11和(-)-12在大鼠中的药代动力学分析显示，这两种化合物在口服后均被良好吸收。与它们的mGlu2/3激动剂活性和药代动力学特性一致，(+)-11和(-)-12均以剂量依赖性的方式阻断了吩噻嗪引起的活动，表明它们作为非典型抗精神病药物的潜在用途。

  DOI：

  10.1021/jm060917u
• 作为产物：
  描述：

  LY 389795 在 氯化亚砜 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 64.0h， 生成 dimethyl (-)-(1R,4S,5S,6S)-4-(N-tert-butyloxycarbonylamino)-2-thiabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Metabotropic Glutamate Receptor Activity of S-Oxidized Variants of (−)-4-Amino-2-thiabicyclo-[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate:  Identification of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Agonists for mGlu2/3 Receptors

  摘要：

  (-)-4-氨基-2-硫杂双环-[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸酯（LY389795，(-)-3）是一种高度有效且选择性的代谢型谷氨酸受体2（mGlu2）和3（mGlu3）激动剂。作为我们正在进行的研究计划的一部分，我们已经制备了(-)-3的S氧化变体，包括化合物(-)-10、(+)-11（LY404040）和(-)-12（LY404039）。这些手性异环氨基酸中的每一个都能够置换mGlu2/3受体拮抗剂H-3-（2S）-2-氨基-2-（1S,2S-2-羧基环丙-1-基）-3-（番红-9-基）丙酸（H-3-LY341495）的特异性结合，并在表达这些受体亚型的细胞中显示出强效的激动剂作用。将这些衍生物中效果最强的(+)-11与mGlu2进行对接，揭示了(+)-11的亚砜氧与酪氨酸残基Y236之间可能存在额外的氢键相互作用。对活性mGlu对映体(+)-11和(-)-12在大鼠中的药代动力学分析显示，这两种化合物在口服后均被良好吸收。与它们的mGlu2/3激动剂活性和药代动力学特性一致，(+)-11和(-)-12均以剂量依赖性的方式阻断了吩噻嗪引起的活动，表明它们作为非典型抗精神病药物的潜在用途。

  DOI：

  10.1021/jm060917u

文献信息

• Synthesis and Metabotropic Glutamate Receptor Activity of S-Oxidized Variants of (−)-4-Amino-2-thiabicyclo-[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate:  Identification of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Agonists for mGlu2/3 Receptors
  作者：James A. Monn、Steven M. Massey、Matthew J. Valli、Steven S. Henry、Gregory A. Stephenson、Mark Bures、Marc Hérin、John Catlow、Deborah Giera、Rebecca A. Wright、Bryan G. Johnson、Sherri L. Andis、Ann Kingston、Darryle D. Schoepp

  DOI：10.1021/jm060917u

  日期：2007.1.1

  (-)-4-Amino-2-thiabicyclo-[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate (LY389795, (-)-3) is a highly potent and selective agonist of metabotropic glutamate receptors 2 (mGlu2) and 3 (mGlu3). As part of our ongoing research program, we have prepared S-oxidized variants of (-)-3, compounds (-)-10, (+)-11 (LY404040), and (-)-12 (LY404039). Each of these chiral heterobicyclic amino acids displaced specific binding of the mGlu2/3 receptor antagonist H-3-2S-2-amino-2-(1S,2S-2-carboxycycloprop-1-yl)-3-(xanth-9-yl)propanoic acid (H-3-LY341495) from membranes expressing recombinant human mGlu2 or mGlu3 and acted as potent agonists in cells expressing these receptor subtypes. Docking of the most potent of these derivatives, (+)-11, to mGlu2 revealed the possibility of an additional H-bond interaction between the sulfoxide oxygen of (+)-11 with tyrosine residue Y236. Pharmacokinetic analysis of mGlu active enantiomers (+)-11 and (-)-12 in rats showed each to be well absorbed following oral administration. Consistent with their mGlu2/3 agonist potency and pharmacokinetic properties, both (+)-11 and (-)-12 blocked phencyclidine-evoked ambulations in a dose-dependent manner, indicating their potential as nonclassical antipsychotic agents.

  (-)-4-氨基-2-硫杂双环-[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸酯（LY389795，(-)-3）是一种高度有效且选择性的代谢型谷氨酸受体2（mGlu2）和3（mGlu3）激动剂。作为我们正在进行的研究计划的一部分，我们已经制备了(-)-3的S氧化变体，包括化合物(-)-10、(+)-11（LY404040）和(-)-12（LY404039）。这些手性异环氨基酸中的每一个都能够置换mGlu2/3受体拮抗剂H-3-（2S）-2-氨基-2-（1S,2S-2-羧基环丙-1-基）-3-（番红-9-基）丙酸（H-3-LY341495）的特异性结合，并在表达这些受体亚型的细胞中显示出强效的激动剂作用。将这些衍生物中效果最强的(+)-11与mGlu2进行对接，揭示了(+)-11的亚砜氧与酪氨酸残基Y236之间可能存在额外的氢键相互作用。对活性mGlu对映体(+)-11和(-)-12在大鼠中的药代动力学分析显示，这两种化合物在口服后均被良好吸收。与它们的mGlu2/3激动剂活性和药代动力学特性一致，(+)-11和(-)-12均以剂量依赖性的方式阻断了吩噻嗪引起的活动，表明它们作为非典型抗精神病药物的潜在用途。