米拉贝隆 | 223673-61-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 米拉贝隆
• 中文别名: 2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺
• 英文名称: (R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethyl]acetanilide
• 英文别名: mirabegron；2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide；2-(2-aminothiazol-4-yl)-N-[4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide；2-amino-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethyl]phenyl]-4-thiazoleacetamide；Myrbetriq；(R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-N-(4-(2-((2-hydroxy-2-phenylethyl)amino)ethyl)phenyl)acetamide；Betanis；YM-178；2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethyl]phenyl]acetamide
• CAS: 223673-61-8
• 化学式: C₂₁H₂₄N₄O₂S
• 分子量: 396.513
• InChiKey: PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N

物化性质

• 熔点：
  138-140°C
• 沸点：
  690.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.313
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微，加热），甲醇（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

米拉贝隆通过多种机制广泛代谢，尽管在口服给药后，未改变的母药仍然是循环中的主要成分。假定的代谢途径及其产生的代谢物包括酰胺水解（M5、M16、M17）、葡萄糖醛酸化（米拉贝隆O-葡萄糖醛酸苷、N-葡萄糖醛酸苷、N-羧酰胺葡萄糖醛酸苷、M12）和次级胺氧化或脱烷基化（M8、M9、M15）等。负责米拉贝隆氧化代谢的酶被认为是CYP3A4和CYP2D6，而负责结合反应的UDP-葡萄糖醛酸基转移酶已被确定为UGT2B7、UGT1A3和UGT1A8。其他可能参与米拉贝隆代谢的酶包括丁酰胆碱酯酶和可能的乙醇脱氢酶。

Mirabegron is extensively metabolized via a number of mechanisms, although unchanged parent drug is still the major circulating component following oral administration. Presumed metabolic pathways and their resultant metabolites include amide hydrolysis (M5, M16, M17), glucuronidation (mirabegron O-glucuronide, N-glucuronide, N-carbamoylglucuronide, M12), and secondary amine oxidation or dealkylation (M8, M9, M15), amongst others. The enzymes responsible for the oxidative metabolism of mirabegron are thought to be CYP3A4 and CYP2D6, while the UDP-glucuronosyltransferases responsible for conjugation reactions have been identified as UGT2B7, UGT1A3, and UGT1A8. Other enzymes that may be involved in the metabolism of mirabegron include butylcholinesterase and possibly alcohol dehydrogenase.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在预先注册的临床试验中，接受 mirabegron 治疗的患者血清转氨酶升高不常见且轻微，血清酶升高的发生率与安慰剂治疗相似。在数千名接受治疗的患者中，没有出现临床上明显的肝脏损伤事件。自从 mirabegron 获得批准并更广泛使用以来，没有公开发表的报告将肝毒性归因于 mirabegron。然而，mirabegron 的产品标签提到了偶尔与治疗相关的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，以及一例伴有转氨酶升高的史蒂文斯-约翰逊综合征。因此，mirabegron 可能作为全身性超敏反应的一部分导致肝脏损伤。

In preregistration clinical trials, serum aminotransferase elevations were uncommon and mild in patients treated with mirabegron and rates of serum enzyme elevations were similar to those with placebo treatment. Among several thousands of patients treated, there were no episodes of clinically apparent liver injury. Since its approval and more widescale use, there have not been any published reports of hepatotoxicity attributed to mirabegron. However, the product label for mirabegron mentions occasional elevations in ALT and AST associated with treatment as well as a case of Stevens Johnson syndrome with aminotransferase elevations. Thus, mirabegron may cause hepatic injury as a part of a generalized hypersensitivity reactions.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用米拉贝隆的信息。由于米拉贝隆具有中等程度的蛋白质结合和相对较低的生物利用度，哺乳婴儿的暴露可能性较低。如果母亲需要米拉贝隆，这并不是停止哺乳的理由，但在有更多数据可用之前，尤其是哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于使用其他药物。 哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对哺乳和乳汁的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of mirabegron during breastfeeding. Because of moderately high protein binding and only relatively low bioavailability, exposure of the breastfed infant is likely to be low. If mirabegron is required by the mother, it is not a reason to discontinue breastfeeding, but until more data become available, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

米拉贝隆在大约71%的血浆中与蛋白质结合，主要是与白蛋白和α-1-酸性糖蛋白结合。

Mirabegron is approximately 71% protein-bound in plasma, primarily to albumin and alpha-1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药的米拉贝隆绝对生物利用度在25毫克剂量时为29%，在50毫克剂量时为35%。缓释片和悬浮液制剂的Tmax大约为3.5小时，而颗粒制剂的Tmax为4-5小时。Cmax和AUC的增加都超过了剂量比例 - 剂量从50毫克增加到100毫克时，Cmax和AUC分别增加了2.9倍和2.6倍，而剂量从50毫克增加到200毫克时，Cmax和AUC分别增加了8.4倍和6.5倍。大约7天后，每日一次给药可达到米拉贝隆的稳态浓度。

The absolute bioavailability of orally administered mirabegron ranges from 29% at a dose of 25 mg to 35% at a dose of 50 mg. The Tmax for the extended-release tablet and suspension formulations are approximately 3.5 hours, while the Tmax for the granule formulation is 4-5 hours. Both Cmax and AUC increase more than dose proportionally - an increase in dose from 50mg to 100mg results in a 2.9- and 2.6-fold increase in Cmax and AUC, respectively, whereas an increase from 50mg to 200mg results in a 8.4- and 6.5-fold increase in Cmax and AUC, respectively. Steady-state concentrations of mirabegron are achieved after approximately 7 days of once-daily administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予健康志愿者的160毫克放射性标记剂量中，大约55%的放射性活性在尿液中回收，34%在粪便中回收。大约25%的未改变的米拉贝隆在尿液中回收，而在粪便中回收的量为0%。肾消除主要是通过活性管分泌，肾小球过滤也有所贡献。

Of a 160mg radiolabeled dose administered to healthy volunteers, approximately 55% of the radioactivity was recovered in the urine and 34% in the feces. Approximately 25% of unchanged mirabegron was recovered in the urine while 0% was recovered in the feces. Renal elimination is achieved primarily via active tubular secretion with some contribution by glomerular filtration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

静脉给药后，米拉贝隆的表观稳态分布容积（Vd）为1670升，表明其广泛分布。

Following intravenous administration, mirabegron has an apparent steady-state volume of distribution (Vd) of 1670 L indicating extensive distribution.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

静脉给药后的总血浆清除率大约为57升/小时，其中肾清除率约占25%，大约为13升/小时。

Total plasma clearance following intravenous administration is approximately 57 L/h, with renal clearance accounting for roughly 25% at approximately 13 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  应将储存于阴凉干燥的密闭容器中。

制备方法与用途

米拉贝隆简介

米拉贝隆（mirabegron）片剂由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发。2011年9月16日，在日本上市；同年6月28日，获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成人膀胱过度活动症(OAB)。米拉贝隆是首个β3肾上腺素受体激动剂类药物，成功填补了该领域空白。

药理作用

米拉贝隆主要通过作用于β3受体使膀胱逼尿肌松弛并增加其稳定性。研究发现，在人类逼尿肌细胞和尿道上皮细胞中共存在三种β受体亚型(β1、B2和β3)，其中，β3受体的mRNA在人类逼尿平滑肌细胞上的表达量占总表达量的97%。这表明β3受体在正常及病变膀胱中具有重要作用。

药物相互作用

米拉贝隆易与细胞色素CYP2D6底物和CYP3A4抑制剂的临床相关药物发生相互作用。研究显示，米拉贝隆会增加脱甲丙咪嗪和美托洛尔(CYP2D6底物)血浆暴露，并以可逆方式延长这些药物半衰期。酮康唑(强CYP3A4抑制剂)能降低米拉贝隆在健康成年人中的清除率，而利福平(诱导CYP3A4代谢)则会导致米拉贝隆血浆浓度适度下降。

合成方法

米拉贝隆的合成以对硝基苯乙胺盐酸盐为原料，与(R)-氧化苯乙烯缩合得到氨基醇。随后进行氨基保护、硝基还原，并通过2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸缩合脱保护基，最终获得米拉贝隆。

生物活性

Mirabegron（YM 178）是一种选择性的β3肾上腺素受体激动剂，其EC50值为22.4 nM。

靶点	值
β3-AR	22.4 nM (EC50)

体外研究

米拉贝隆在表达人β肾上腺素受体(ARs)的CHO细胞中浓度依赖性增加cAMP积累，IC50值为0.8。米拉贝隆对1-和2-ARs具有较小的拮抗作用。该药物还能够浓度依赖性地松弛大鼠和人类膀胱平滑肌带。此外，米拉贝隆是CYP2D6时间依赖性抑制剂，在NADPH存在下，30分钟预培养后IC50值从13 μM下降至4.3 μM。

体内研究

在麻醉大鼠中，米拉贝隆剂量依赖性地降低节律性膀胱收缩的频率。静脉注射3毫克/千克剂量能够抑制膀胱收缩到2次/10分钟，并减少大鼠体内初级膀胱传入活性和微收缩。此外，Mirabegron (0.3和1毫克/千克) 抑制Aδ纤维响应膀胱充盈的机械敏感性单元传入活性(SAAs)，而仅在1毫克/千克治疗下C纤维SAAs减少。在膀胱等容条件下，米拉贝隆给药抑制平均膀胱压力和微收缩数量，从而促进膀胱存储。米拉贝隆剂量依赖性地降低静息膀胱内压，并减少非空收缩的频率（异常反应指标）。然而，它对非空收缩、启动压力、排尿量、残气量或膀胱容量的幅度没有显著影响。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  米拉贝隆 在 magnesium(II) chloride hexahydrate 作用下， 以 正丁醇 为溶剂， 反应 0.25h， 以79.5%的产率得到(R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4'-{2-[(2-hydroxy-2-phenyl)ethylamino]ethyl}acetamide magnesium chloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] MIRABEGRON COCRYSTAL
  [FR] CO-CRISTAL DE MIRABEGRON

  摘要：

  本发明的主题是(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-{2-[(2-羟基-2-苯基)乙基氨基]乙基}乙酰胺（米拉贝隆）的共晶形式，其化学式为(1)，以及碱土金属的卤化物盐或d-产量金属的卤化物盐及其溶剂化合物，其中碱土金属优选为钙或镁，d-产量金属优选为锌。本发明的更具体主题是米拉贝隆的化学式为(2)的共晶形式，由2分子米拉贝隆、1分子氯化镁（MgC2）和2分子水（H2O）组成，其制备方法，包括化学式(2)的共晶物的药物组合物以及后者药物组合物的治疗用途。

  公开号：

  WO2017149332A1
• 作为产物：
  描述：

  (R)-2-(2-(1,3-dioxoindolin-2-yl)thiazol-4-yl)-N-(4-(2-((2-hydroxy-2-phenylethyl)amino)ethyl)phenyl)acetamide 在 一水合肼 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以84%的产率得到米拉贝隆
  参考文献：
  名称：

  아미드 유도체의 염 및 그 제조방법

  摘要：

  This text appears to be a technical document discussing chemical compounds and their properties. Here is the translation in Chinese: 在本规范中，作为下述化学式1的酰胺衍生物的盐，[化学式1] 脂肪族或芳香族的二硫代磷酸酯或拉克坦结构环化的氨基酸（环化氨基酸）盐被引入。上述酰胺衍生物的盐对水分不吸收，稳定且在水中具有优异的溶解度。

  公开号：

  KR20180138058A

文献信息

• DRUG DERIVATIVES
  申请人：Craighead Mark

  公开号：US20130225594A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  The present invention relates to derivatives of known active pharmaceutical compounds. These derivatives are differentiated from the parent active compound by virtue of being redox derivatives of the active compound. This means that one or more of the functional groups in the active compound has been converted to another group in one or more reactions which may be considered to represent a change of oxidation state. We refer to these compounds generally as redox derivatives. The derivatives of the invention may be related to the original parent active pharmaceutical compound by only a single step transformation, or may be related via several synthetic steps including one or more changes of oxidation state. In certain cases, the functional group obtained after two or more transformations may be in the same oxidation state as the parent active compound (and we include these compounds in our definition of redox derivatives). In other cases, the oxidation state of the derivative of the invention may be regarded as being different from that of the parent compound. In many cases, the compounds of the invention have inherent therapeutic activity on their own account. In some cases, this activity relative to the same target or targets of the parent compound is as good as or better than the activity which the parent compound has against the target or targets.

  本发明涉及已知活性药物化合物的衍生物。这些衍生物通过是活性化合物的氧化还原衍生物与母体活性化合物相区别。这意味着活性化合物中的一个或多个官能团已转化为另一组，在一项或多项反应中，这可以被认为代表氧化态的变化。我们通常将这些化合物称为氧化还原衍生物。发明中的衍生物可能与原始母体活性药物化合物仅通过单一步骤转换有关，或者可能通过包括一个或多个氧化态变化的几个合成步骤与之相关。在某些情况下，经过两个或更多转换后获得的官能团可能与母体活性化合物处于相同的氧化态（我们将这些化合物包括在我们的氧化还原衍生物定义中）。在其他情况下，发明的衍生物的氧化态可以被认为是与母体化合物不同的。在许多情况下，发明中的化合物本身就具有固有的治疗活性。在某些情况下，相对于母体化合物的相同靶点或靶点，这种活性与母体化合物针对该靶点或靶点的活性一样好或更好。
• 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆 中的应用
  申请人：南京海融制药有限公司

  公开号：CN104016877B

  公开（公告）日：2017-02-15

  本发明公开了一种制备米拉贝隆的新中间体（R）‑N‑（4‑氨基苯乙基）‑2‑羟基‑2‑苯基乙酰胺，以及通过该中间体制备米拉贝隆的方法，本发明操作简便、成本低廉，适合工业化生产。
• (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 신규한 제조방법
  申请人：DASAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD 주식회사 다산제약(120010081851) Corp. No ▼ 110111-1358682BRN ▼105-81-84395

  公开号：KR20210073972A

  公开（公告）日：2021-06-21

  본 발명은 미라베그론 중간체인 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 제조방법에 관한 것으로, 아연 분말 환원 촉매를 이용하여 부반응물 생성이 없는 고순도 및 고수율의 아미드 유도체를 제조할 수 있으며, 이를 사용하여 특별한 정제과정 없이 고순도, 고수율의 미라베그론을 제조할 수 있다.

  This is the translation of the text into Chinese: 本发明涉及一种制备米拉贝格隆中间体 (R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇的方法，利用锌粉还原催化剂可制备无副反应产物的高纯度和高收率的酰胺衍生物，并可使用该酰胺衍生物制备高纯度、高收率的米拉贝格隆，无需特殊的精制过程。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF POLYMORPHIC FORM OF MIRABEGRON<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE FORME POLYMORPHE DE MIRABEGRON
  申请人：LUPIN LTD

  公开号：WO2016125074A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  The present invention is directed to process for preparation of α-form crystal of Mirabegron, (R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-N-(4-(2-((2-hydroxy-2-phenylethyl) amino) ethyl) phenyl) acetamide of formula (1).

  本发明涉及一种制备米拉贝隆α型晶体的方法，即式（1）中的（R）-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-(2-((2-羟基-2-苯乙基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺。
• Study on a New Method for Synthesis of Mirabegron
  作者：Guiqing Xu、Shen Mao、Longfei Mao、Yuqin Jiang、Yong Zhou、Jiaxuan Shen、Wenpei Dong

  DOI：10.1002/jhet.2871

  日期：2017.9

  bladder. The existing synthetic methods for mirabegron produced intermediate product 4‐(2‐(phenethylamino)ethyl)aniline, which complicated the final product purification process. In this study, we designed a new synthetic route for mirabegron with low cost starting materials and a production of mirabegron at a 99.6% purity and a 61% overall yield. Particularly, this new synthetic route did not produce

  Mirabegron是一种肌肉松弛药，用于治疗膀胱过度活动症。现有的米拉贝隆合成方法生产的中间产物4-（2-（（苯乙基氨基）乙基）苯胺，使最终产品的纯化过程复杂化。在这项研究中，我们设计了一种低成本的原料用于米拉贝隆的新合成路线，并以99.6％的纯度和61％的总收率生产米拉贝隆。特别是，这种新的合成路线没有产生副产物4-（2-（苯乙氨基）乙基）苯胺，这大大简化了产物纯化过程。