3'-deoxyadenosine 5'-O-phenyl-(benzyloxy-L-alaninyl)phosphate | 2348493-39-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 英文名称: 3'-deoxyadenosine 5'-O-phenyl-(benzyloxy-L-alaninyl)phosphate
• 英文别名: Fosdesdenosine Sipalabenamide；benzyl (2S)-2-[[[(2S,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 2348493-39-8
• 化学式: C₂₆H₂₉N₆O₇P
• 分子量: 568.526
• InChiKey: UDLWWGQHMQIYCV-LKKHFEEPSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.98
• 重原子数：
  40.0
• 可旋转键数：
  11.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  172.94
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  12.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2',5′-O-bis(tert-butyldimethylsilyl)-3′-deoxyadenosine 在 N-甲基咪唑 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 3'-deoxyadenosine 5'-O-phenyl-(benzyloxy-L-alaninyl)phosphate
  参考文献：
  名称：

  新型核苷类似物 ProTide NUC-7738 在体外和首次人体 I 期临床试验中克服了癌症耐药机制

  摘要：

  目的：核苷类似物构成了肿瘤学中许多治疗方案的支柱，并且需要细胞内酶的存在才能激活它们。 ProTide 由与保护性氨基磷酸帽融合的核苷组成。 ProTides 很容易掺入细胞中，从而裂解帽并释放预激活的核苷。 3'-脱氧腺苷 (3'-dA) 是一种天然存在的腺苷类似物，具有体外抗癌活性，但由于其在体内被循环酶腺苷脱氨酶快速脱氨、细胞摄取差以及依赖腺苷激酶，其生物利​​用度有限。它的激活。为了克服这些限制，对 3'-dA 进行了化学修饰，创建了新型 ProTide NUC-7738。实验设计：我们描述了 NUC-7738 的合成。我们使用药代动力学 (PK) 确定 NUC-7738 的 IC50，并使用不同的癌症模型系统进行全基因组分析，以确定其作用机制。我们在癌症患者中验证了这些发现。结果：我们表明 NUC-7738 克服了限制 3'-dA 活性的抗癌机制，并且其激活依赖于组氨酸三联体核苷酸结合蛋白

  DOI：

  10.1158/1078-0432.ccr-21-1652

文献信息

• [EN] NEW 2' AND/OR 5' AMINO-ACID ESTER PHOSPHORAMIDATE 3'-DEOXY ADENOSINE DERIVATIVES AS ANTI-CANCER COMPOUNDS<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS DE 3'-DÉSOXYADÉNOSINE PRÉSENTANT UN FRAGMENT ESTER DE PHOSPHORAMIDATE ET D'ACIDE AMINÉ 2' ET/OU 5' COMME COMPOSÉS ANTICANCÉREUX
  申请人：NUCANA BIOMED LTD

  公开号：WO2016083830A1

  公开（公告）日：2016-06-02

  The present invention relates to chemical compounds, the compounds for use in a method of treatment, particularly in a method of prophylaxis or treatment for cancer, a process for preparation of the compounds and pharmaceutical compositions comprising the compounds. The compounds may, in particular, be useful in the treatment of leukaemia, lymphoma and/or solid tumours inhomo sapiens. The compounds are derivatives of cordycepin (3'-deoxyadenosine) having a 2' and/or 5'- amino-acid ester phosphoramidate moeity.

  本发明涉及化合物，这些化合物用于治疗方法，特别是用于癌症的预防或治疗方法，以及制备这些化合物的过程和包含这些化合物的药物组合物。这些化合物可能特别适用于治疗人类的白血病、淋巴瘤和/或实体肿瘤。这些化合物是科迪西平（3'-去氧腺苷）的衍生物，具有2'和/或5'-氨基酸酯磷酰胺基团。
• Synthesis and Characterization of NUC-7738, an Aryloxy Phosphoramidate of 3′-Deoxyadenosine, as a Potential Anticancer Agent
  作者：Michaela Serpi、Valentina Ferrari、Christopher McGuigan、Essam Ghazaly、Chris Pepper

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01348

  日期：2022.12.8

  3′-Deoxyadenosine (3′-dA, Cordycepin, 1) is a nucleoside analogue with anticancer properties, but its clinical development has been hampered due to its deactivation by adenosine deaminase (ADA) and poor cellular uptake due to low expression of the human equilibrative transporter (hENT1). Here, we describe the synthesis and characterization of NUC-7738 (7a), a 5′-aryloxy phosphoramidate prodrug of 3′-dA

  3′-脱氧腺苷（3′-dA，虫草素，1）是一种具有抗癌特性的核苷类似物，但由于其被腺苷脱氨酶（ADA）失活以及由于人类低表达而导致细胞摄取不良，其临床开发受到阻碍。平衡转运蛋白（hENT1）。在这里，我们描述了 NUC-7738 ( 7a )（一种 3'-dA 的 5'-芳氧基氨基磷酸酯前药）的合成和表征。我们的体外证据表明， 7a在一组实体和血液癌细胞系中是一种有效的抗癌药物，显示出其对白血病干细胞的优先细胞毒性作用。我们发现，与 3'-dA 不同， 7a的活性独立于 hENT1 和激酶活性。此外，它还能抵抗 ADA 代谢失活。与这些发现一致，7a显示细胞内活性代谢物 3'-脱氧腺苷三磷酸 (3'-dATP) 水平增加。从机制上讲，细胞内 3'-dATP 水平与体外效力密切相关。NUC-7738 目前正处于晚期实体瘤患者的 II 期剂量递增研究中。