(4R)-N-(3-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-oxopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carboxamide | 1217509-11-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (4R)-N-(3-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-oxopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carboxamide
• 英文别名: oxa(dethia)pantetheine acetonide；(4R)-N-[3-(2-hydroxyethylamino)-3-oxopropyl]-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carboxamide
• CAS: 1217509-11-9
• 化学式: C₁₄H₂₆N₂O₅
• 分子量: 302.371
• InChiKey: VVWQSZYNSXTTHX-NSHDSACASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.22
• 重原子数：
  21.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  96.89
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4R)-N-(3-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-oxopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carboxamide 在 四氢吡咯 、 四(三苯基膦)钯 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 3-[2-((N-[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]-β-alanyl)amino)ethoxy]-3-oxopropanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Stereoselective preparation of lipidated carboxymethyl-proline/pipecolic acid derivatives via coupling of engineered crotonases with an alkylmalonyl-CoA synthetase

  摘要：

  工程化羧甲基脯氨酸合酶（CMPS）具有三取代烯醇化和C-C键形成能力，与丙二酰-CoA合成酶MatB偶联，可实现从非手性烷基取代的丙二酸和L-氨基酸半醛出发，选择性制备带有烷基取代羧甲基侧链的5-和6-元N-杂环。这些结果展示了利用裂解酶在串联酶催化反应中进行选择性合成生物催化的实用性。

  DOI：

  10.1039/c3ob41525b
• 作为产物：
  描述：

  sodium pantothenate 在 氯甲酸乙酯 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.25h， 生成 (4R)-N-(3-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-oxopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  磺酸盐/硝基甲基丙二酰硫酯等排体应用于甲基丙二酰辅酶 A 脱羧酶结构-功能研究

  摘要：

  丙二酰-硫酯是丙二酰-CoA 和丙二酰-S-酰基载体蛋白的反应中心，对脂肪酸、聚酮化合物和各种专门的代谢物生物合成必不可少。产生或使用丙二酰硫酯的酶会在晶体学时间范围内自发地水解或脱羧反应物，从而阻止确定结构-功能关系。为了解决这个问题，我们合成了一组甲基丙二酰辅酶A类似物，其中羧酸盐由磺酸盐或硝基表示，硫酯保留或由酯或酰胺表示。与我们的类似物复合的大肠杆菌甲基丙二酰辅酶 A 脱羧酶的结构提供了对底物结合和催化机制的深入了解。与直觉相反，我们类似物的带负电荷的磺酸盐和硝基官能团结合在活性位点疏水口袋中。脱羧后，烯醇中间体被组氨酸质子化，防止 CO2-烯醇重组，产生丙酰辅酶 A。活性测定支持组氨酸催化酸并揭示该酶显示出显着的水解活性。我们的结构还提供了对这种水解活性的洞察。我们的类似物以低微摩尔 Ki 值抑制脱羧/水解活性。该研究开创了使用具有羧酸等排体的丙二酰辅酶A类似物来研究酰基辅酶A羧

  DOI：

  10.1021/jacs.9b00650

文献信息

• Synthetic Chain Terminators Off-Load Intermediates from a Type I Polyketide Synthase
  作者：Manuela Tosin、Lorena Betancor、Elaine Stephens、W. M. Ariel Li、Jonathan B. Spencer、Peter F. Leadlay

  DOI：10.1002/cbic.200900772

  日期：2010.3.1

  To catch and off load: Intermediate species in type I modular polyketide biosynthesis were captured in vitro by small molecules that efficiently compete with the natural methylmalonyl extender units recruited for polyketide formation. The intermediates, which were directly off‐loaded from a whole polyketide synthase in action and characterised by LC‐HR‐ESI‐MS, are the first of their kind and prove

  赶上和卸载： I型模块化聚酮化合物生物合成中的中间物种是由小分子在体外捕获的，这些小分子可有效地与招募用于聚酮化合物形成的天然甲基丙二酸增量剂竞争。这些中间体是直接从整个聚酮化合物合酶上直接作用下来的，并通过LC-HR-ESI-MS进行了表征，是同类产品中的第一个，证明了小分子链终止剂是天然产物生物合成的便捷探针。
• Entropy drives selective fluorine recognition in the fluoroacetyl–CoA thioesterase from <i>Streptomyces cattleya</i>
  作者：Amy M. Weeks、Ningkun Wang、Jeffrey G. Pelton、Michelle C. Y. Chang

  DOI：10.1073/pnas.1717077115

  日期：2018.3.6

  selectivity for a single fluorine substituent. In these studies, we synthesize a series of analogs of fluoroacetyl–CoA and acetyl–CoA to generate nonhydrolyzable ester, amide, and ketone congeners of the thioester substrate to isolate the role of fluorine molecular recognition in FlK selectivity. Using a combination of thermodynamic, kinetic, and protein NMR experiments, we show that fluorine recognition is

  氟化小分子在广泛应用的生物活性化合物设计中起着重要作用。因此，人们非常有兴趣深入了解氟如何影响这些配体与其靶标的相互作用。鉴于迄今为止鉴定出的氟化代谢物数量很少，合成系统几乎完全提供了对氟识别的见解。因此，来自牛链霉菌的氟乙酰基-CoA硫酯酶（FlK）提供了独特的机会来研究酶-配体对，该对配体经过进化优化以达到惊人的高10 6对单个氟取代基的选择性。在这些研究中，我们合成了一系列的氟乙酰基-CoA和乙酰基-CoA类似物，以生成硫酯底物的不可水解的酯，酰胺和酮同类物，以隔离氟分子识别在FlK选择性中的作用。使用热力学，动力学和蛋白质NMR实验的组合，我们显示氟的识别是由氟取代基与覆盖活性位点的盖结构上的关键残基Phe-36的相互作用熵驱动的。结合差异约5至20倍（K D）。尽管歧视的程度与偶极相互作用控制氟识别的合成配体-蛋白质复合物的设计相似，但这些研究表明疏水和溶剂化作用是自然发展的氟选择性的主要决定因素。
• Activity of Fatty Acid Biosynthesis Initiating Ketosynthase FabH with Acetyl/Malonyl-oxa/aza(dethia)CoAs
  作者：Trevor J. Boram、Aaron B. Benjamin、Amanda Silva de Sousa、Lee M. Stunkard、Taylor A. Stewart、Timothy J. Adams、Nicholas A. Craft、Kevin G. Velázquez-Marrero、Jianheng Ling、Jaelen N. Nice、Jeremy R. Lohman

  DOI：10.1021/acschembio.2c00667

  日期：2023.1.20

  with mutant FabH C112Q that mimics the acyl-enzyme intermediate allowing dissection of the decarboxylation reaction. The acetyl- and malonyl-oxa(dethia)CoA analogues undergo extremely slow hydrolysis in the presence of FabH or the C112Q mutant. Decarboxylation of malonyl-oxa(dethia)CoA by FabH or C112Q mutant was not detected. The amide analogues were completely stable to enzyme activity. In enzyme assays

  脂肪酸和聚酮生物合成酶利用酰基硫酯和丙二酰硫酯的反应性进行催化。一个典型的例子是 FabH，它在许多细菌和植物中启动脂肪酸生物合成。 FabH 与乙酰辅酶 A 进行酰基转移酶反应，生成乙酰基-S -FabH 酰基酶中间体，随后与酰基载体蛋白 (ACP) 携带的丙二酰硫酯进行脱羧克莱森缩合。我们设想 FabH 与底物类似物的晶体结构可以深入了解支撑不同反应的构象变化和酶/底物相互作用。在这里，我们用酯或酰胺代替硫酯合成了乙酰/丙二酰辅酶A类似物，并表征了它们作为大肠杆菌FabH 底物或抑制剂的稳定性和行为，为结构研究提供信息。我们还用突变体 FabH C112Q 表征了类似物，它模拟酰基酶中间体，允许解析脱羧反应。在 FabH 或 C112Q 突变体存在的情况下，乙酰基和丙二酰基氧杂（脱硫）CoA 类似物会发生极其缓慢的水解。未检测到 FabH 或 C112Q 突变体对丙二酰氧 (dethia)CoA
• Not always an innocent bystander: the impact of stabilised phosphopantetheine moieties when studying nonribosomal peptide biosynthesis
  作者：Y. T. Candace Ho、Joe A. Kaczmarski、Julien Tailhades、Thierry Izoré、David L. Steer、Ralf B. Schittenhelm、Manuela Tosin、Colin J. Jackson、Max J. Cryle

  DOI：10.1039/d3cc01578e

  日期：——

  Chemical stabilisation of carrier protein bound substrates in non-ribosomal peptide synthesis can result in a loss in activity of neighbouring catalytic domains.

  在非核糖体肽合成过程中，载体蛋白结合底物的化学稳定化会导致邻近催化结构域的活性降低。
• Malonyl-coenzyme A mimics as fatty acid synthase inhibitors and methods of use
  申请人：Purdue Research Foundation

  公开号：US11008362B2

  公开（公告）日：2021-05-18

  The present disclosure generally relates to novel compounds as a fatty acid synthase inhibitor useful for the treatment of infection diseases, cancers, or metabolic diseases that malfunction of fatty acid synthase is involved. In particular this present invention directs to malonyl-coenzyme A (CoA) mimetics and methods of use thereof. The invention described herein also pertains to pharmaceutical compositions and methods for treating diseases in mammals using compounds disclosed herein.

  本发明一般涉及作为脂肪酸合成酶抑制剂的新型化合物，可用于治疗涉及脂肪酸合成酶功能失常的感染性疾病、癌症或代谢性疾病。本发明尤其涉及丙二酰辅酶 A（CoA）模拟物及其使用方法。本发明还涉及使用本发明公开的化合物治疗哺乳动物疾病的药物组合物和方法。