6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-methyl-1-(4-nitrobenzenesulfonyl)aziridin-2-yl]-4-triethylsilanylpyridine | 1387561-14-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-methyl-1-(4-nitrobenzenesulfonyl)aziridin-2-yl]-4-triethylsilanylpyridine
• 英文别名: [6-bromo-3-fluoro-2-[(2S)-2-methyl-1-(4-nitrophenyl)sulfonylaziridin-2-yl]pyridin-4-yl]-triethylsilane
• CAS: 1387561-14-9
• 化学式: C₂₀H₂₅BrFN₃O₄SSi
• 分子量: 530.49
• InChiKey: QCBOVLYZRHEDGA-QHELBMECSA-N

物化性质

• 沸点：
  575.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.53
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-methyl-1-(4-nitrobenzenesulfonyl)aziridin-2-yl]-4-triethylsilanylpyridine 在 copper(I) oxide 、 potassium fluoride 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 N-乙酰-L-半胱氨酸 、 potassium tert-butylate 、 氨 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 三氟乙酸酐 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 80.0 ℃ 、190.0 kPa 条件下， 反应 186.75h， 生成 3-chloro-5-trifluoromethylpyridine-2-carboxylic acid [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimethyl-6-trifluoromethyl-3,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl]amide
  参考文献：
  名称：

  发现 Umibecestat (CNP520)：一种强效、选择性和有效的 β-分泌酶 (BACE1) 抑制剂，用于预防阿尔茨海默病

  摘要：

  在确定先导化合物6 后，对 5-氨基-1,4-恶嗪 BACE1 抑制剂进行了优化，以提高效力、大脑渗透和代谢稳定性。在 5-amino-1,4-oxazine 的 6-位插入甲基和三氟甲基导致8 ( NB-360 )，一种 ap K a为 7.1的抑制剂，具有非常低的 P-糖蛋白流出率，以及出色的药理特性，可实现高中枢神经系统渗透和暴露。使用NB-360观察到的毛皮颜色变化在临床前动物模型的功效研究中，引发了对该系列的进一步优化。在此，我们描述了导致发现 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸 [6-((3 R ,6 R )-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-dihydro-2 H -[1,4]oxazin-3-yl)-5-fluoro-pyridin-2-yl]amide 15 ( CNP520 , umibecestat )，一种具有优异 BACE1/BACE2 选择性和药代动力学的抑制剂

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01300
• 作为产物：
  描述：

  三乙基氯硅烷 在 tetrabutoxytitanium 、 正丁基锂 、 (S)-2,4-di-tert-butyl-6-{(1-hydroxy-3-methylbutan-2-ylimino)methyl}phenol 、 dimethyl sulfide borane 、 水 、 碳酸氢钠 、 二异丙胺 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 53.42h， 生成 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-methyl-1-(4-nitrobenzenesulfonyl)aziridin-2-yl]-4-triethylsilanylpyridine
  参考文献：
  名称：

  发现 Umibecestat (CNP520)：一种强效、选择性和有效的 β-分泌酶 (BACE1) 抑制剂，用于预防阿尔茨海默病

  摘要：

  在确定先导化合物6 后，对 5-氨基-1,4-恶嗪 BACE1 抑制剂进行了优化，以提高效力、大脑渗透和代谢稳定性。在 5-amino-1,4-oxazine 的 6-位插入甲基和三氟甲基导致8 ( NB-360 )，一种 ap K a为 7.1的抑制剂，具有非常低的 P-糖蛋白流出率，以及出色的药理特性，可实现高中枢神经系统渗透和暴露。使用NB-360观察到的毛皮颜色变化在临床前动物模型的功效研究中，引发了对该系列的进一步优化。在此，我们描述了导致发现 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸 [6-((3 R ,6 R )-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-dihydro-2 H -[1,4]oxazin-3-yl)-5-fluoro-pyridin-2-yl]amide 15 ( CNP520 , umibecestat )，一种具有优异 BACE1/BACE2 选择性和药代动力学的抑制剂

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01300

文献信息

• [EN] AN OXAZINE DERIVATIVE FOR USE IN THE PREVENTION OF ALZHEIMER'S DISEASE IN AT RISK PATIENTS<br/>[FR] DÉRIVÉ D'OXAZINE POUR UTILISATION DANS LA PRÉVENTION DE LA MALADIE D'ALZHEIMER CHEZ DES PATIENTS À RISQUE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018015868A1

  公开（公告）日：2018-01-25

  The present invention relates to an oxazine derivative BACE-1 inhibitor and pharmaceutical compositions comprising such oxazine derivative for use in the prevention of Alzheimer's disease in a patient at risk of developing clinical symptoms of Alzheimer's disease, and in particular, wherein the patient at risk of developing clinical symptoms of Alzheimer's disease carries one or two copies of the ApoE4 allele.

  本发明涉及一种噁嗪衍生物BACE-1抑制剂和包含该噁嗪衍生物的药物组合物，用于预防患有阿尔茨海默病临床症状风险的患者，特别是那些患有一到两个ApoE4等位基因副本的患者。
• [EN] A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AN OXAZINE DERIVATIVE AND ITS USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF ALZHEIMER'S DISEASE<br/>[FR] COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT UN DÉRIVÉ D'OXAZINE ET SON UTILISATION DANS LE TRAITEMENT OU LA PRÉVENTION DE LA MALADIE D'ALZHEIMER
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018134760A1

  公开（公告）日：2018-07-26

  The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an oxazine derivative BACE-1 inhibitor, a process for the preparation thereof, and its use in the treatment or prevention of Alzheimer's disease.

  本发明涉及一种含有噁嗪衍生物BACE-1抑制剂的药物组合物，以及其制备方法，以及在治疗或预防阿尔茨海默病中的应用。
• Discovery of Umibecestat (CNP520): A Potent, Selective, and Efficacious β-Secretase (BACE1) Inhibitor for the Prevention of Alzheimer’s Disease
  作者：Rainer Machauer、Rainer Lueoend、Konstanze Hurth、Siem J. Veenstra、Heinrich Rueeger、Markus Voegtle、Marina Tintelnot-Blomley、Jean-Michel Rondeau、Laura H. Jacobson、Grit Laue、Karen Beltz、Ulf Neumann

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01300

  日期：2021.10.28

  After identification of lead compound 6, 5-amino-1,4-oxazine BACE1 inhibitors were optimized in order to improve potency, brain penetration, and metabolic stability. Insertion of a methyl and a trifluoromethyl group at the 6-position of the 5-amino-1,4-oxazine led to 8 (NB-360), an inhibitor with a pKa of 7.1, a very low P-glycoprotein efflux ratio, and excellent pharmacological profile, enabling high

  在确定先导化合物6 后，对 5-氨基-1,4-恶嗪 BACE1 抑制剂进行了优化，以提高效力、大脑渗透和代谢稳定性。在 5-amino-1,4-oxazine 的 6-位插入甲基和三氟甲基导致8 ( NB-360 )，一种 ap K a为 7.1的抑制剂，具有非常低的 P-糖蛋白流出率，以及出色的药理特性，可实现高中枢神经系统渗透和暴露。使用NB-360观察到的毛皮颜色变化在临床前动物模型的功效研究中，引发了对该系列的进一步优化。在此，我们描述了导致发现 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸 [6-((3 R ,6 R )-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-dihydro-2 H -[1,4]oxazin-3-yl)-5-fluoro-pyridin-2-yl]amide 15 ( CNP520 , umibecestat )，一种具有优异 BACE1/BACE2 选择性和药代动力学的抑制剂