N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide | 849217-58-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
• 英文别名: Cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid (3-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-amide (4-fluoro-phenyl)-amide；1-N'-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
• CAS: 849217-58-9
• 化学式: C₁₇H₁₄F₂N₂O₃
• 分子量: 332.307
• InChiKey: SJBMNINIWCHTEP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  612.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.540±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  78.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide 在 palladium 10% on activated carbon 2,6-二甲基吡啶 、 1,4-环己二烯 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] C-MET MODULATORS AND METHODS OF USE
  [FR] MODULATEURS DE C-MET ET PROCEDE D'UTILISATION

  摘要：

  公开号：

  WO2005030140A3
• 作为产物：
  描述：

  1,1-环丙基二羧酸 在 氯化亚砜 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型吡咯并[2,1- f ] [1,2,4]三嗪衍生物作为c-Met / VEGFR-2双重抑制剂的抗癌作用研究

  摘要：

  作为治疗各种癌症的新靶标，c-Met和VEGFR-2引起了人们的兴趣。为了开发有效的双重c-Met和VEGFR-2抑制剂，设计并合成了一系列吡咯并[1,2- f ] [1,2,4]三嗪衍生物。大多数目标化合物对c-Met成瘾的癌细胞系表现出有效的抗增殖作用，IC 50值范围为1.2至24.6 nM，尤其是27a。深入研究表明，27a对c-Met和VEGFR-2具有很高的选择性，并且对它们具有强大的抑制活性（IC 50为2.3±0.1 nM和5.0±0.5 nM）。此外，IC 50还显示出最高的抗癌活性BaF 3 -TPR-Met的0.71±0.16 nM（优于阳性化合物）和HUVEC-VEGFR2的37.4±0.311 nM（与阳性化合物相比），与c-Met敏感肿瘤细胞系中的一致。随后，理化和药代动力学表征表明27a具有良好的可药性和药代动力学性质。进一步的对接研究表明，在c-Met和VE

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.09.050

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of 4-aminopyrimidine-5-cabaldehyde oximes as dual inhibitors of c-Met and VEGFR-2
  作者：Hao Qiang、Weijie Gu、DanDan Huang、Wei Shi、Qianqian Qiu、Yuxuan Dai、Wenlong Huang、Hai Qian

  DOI：10.1016/j.bmc.2016.03.061

  日期：2016.8

  various human cancers. Therefore, inhibiting both HGF/c-Met and VEGF/VEGFR signaling may provide a novel and effective therapeutic approach for treating patients with abroad spectrum of tumors. Toward this goal, we designed and synthesized a series of derivatives bearing 4-aminopyrimidine-5-cabaldehyde oxime scaffold as potent dual inhibitors of c-Met and VEGFR-2. The cell proliferation assay in vitro

  c-Met / HGF和VEGFR-2 / VEGF的协同作用导致肿瘤血管生成的发展和各种人类癌症的进展。因此，同时抑制HGF / c-Met和VEGF / VEGFR信号传导可能为治疗国外肿瘤患者提供一种新颖有效的治疗方法。为了实现这个目标，我们设计并合成了一系列带有4-氨基嘧啶-5-多聚甲醛肟支架的衍生物，它们是c-Met和VEGFR-2的有效双重抑制剂。体外细胞增殖试验表明，大多数目标化合物对c-Met和VEGFR-2均具有抑制作用，IC 50值在纳摩尔范围内，尤其是化合物14i，18a和18b。根据进一步的体外酶分析，化合物18a被认为是最有效的化合物，其c-Met和VEGFR-2的IC 50分别为210 nM和170 nM。之后，我们将化合物10和18a与c-Met和VEGFR-2蛋白对接，并解释了这些类似物的SAR。所有结果表明，18a是c-Met和VEGFR-2的双重抑制剂，具有广阔的发展前景。
• 二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
  申请人：北京赛特明强医药科技有限公司

  公开号：CN110862397A

  公开（公告）日：2020-03-06

  本发明涉及具有式(I)的二噁烷并喹唑啉以及二噁烷并喹啉类化合物或其可药用盐。本发明还提供了一种式(I)所述化合物及其可药用盐的制备和作为药物的应用，所述药物作为酪氨酸激酶(例如VEGFR‑2、c‑MET和RET)抑制剂用于治疗与酪氨酸激酶相关的疾病。
• PYRIDO-AZAHETERECYDIC COMPOUND AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
  申请人：SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

  公开号：US20180244667A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention discloses a pyrido-azacyclic compound represented by formula I, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, a preparation process thereof and a composition comprising the compound, and a use thereof as a multi-target protein kinase inhibitor in the preparation of a medicament for the treatment of diseases that are associated with protein kinase, especially c-Met, such as cancer and the like. The compound represented by formula I has potent inhibitory activity on tumor cells with overexpression of c-Met kinase, can effectively target c-Met-mediated signaling pathway, and can be used in the treatment of diseases such as cancer and the like that is caused by the overexpression of c-Met kinase.

  本发明公开了一种由式I表示的吡啶基-氮杂环化合物，其异构体，其药学上可接受的盐或溶剂，其制备方法以及包含该化合物的组合物，并将其用作多靶点蛋白激酶抑制剂，用于制备治疗与蛋白激酶（尤其是c-Met）相关的疾病的药物，例如癌症等。式I表示的化合物对过表达c-Met激酶的肿瘤细胞具有强大的抑制活性，可以有效靶向c-Met介导的信号通路，并可用于治疗由c-Met激酶过表达引起的癌症等疾病。
• Design, synthesis, and biological evaluation of thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as novel dual c-Met and VEGFR-2 kinase inhibitors
  作者：Jieming Li、Weijie Gu、Xinzhou Bi、Huilan Li、Chen Liao、Chunxia Liu、Wenlong Huang、Hai Qian

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.11.010

  日期：2017.12

  Both c-Met and VEGFR-2 are important targets for cancer therapies. Here we report a series of potent dual c-Met and VEGFR-2 inhibitors bearing thieno[2,3-d]pyrimidine scaffold. The cell proliferation assay in vitro demonstrated that most target compounds had inhibition potency both on c-Met and VEGFR-2 with IC50 values in nanomolar range, especially compound 12j and 12m. Based on the further enzyme

  c-Met和VEGFR-2都是癌症治疗的重要靶标。在这里，我们报告一系列有效的双重c-Met和VEGFR-2抑制剂，带有噻吩并[2,3- d ]嘧啶骨架。体外细胞增殖试验表明，大多数目标化合物对c-Met和VEGFR-2均具有抑制作用，IC 50值在纳摩尔范围内，尤其是化合物12j和12m。根据进一步的体外酶分析，化合物12j被认为是最有效的化合物，其c-Met和VEGFR-2的IC 50值分别为25 nM和48 nM。之后，我们将化合物12j停靠与蛋白质c-Met和VEGFR-2结合，并解释了这些类似物的SAR。所有结果表明，12j是c-Met和VEGFR-2的双重抑制剂，具有广阔的发展前景。
• Synthesis and anti-tumor activity of [1,4] dioxino [2,3-f] quinazoline derivatives as dual inhibitors of c-Met and VEGFR-2
  作者：Dengshuai Wei、Haoru Fan、Kun Zheng、Xuemei Qin、Leifu Yang、Yajuan Yang、Ye Duan、Qiang Zhang、Chengchu Zeng、Liming Hu

  DOI：10.1016/j.bioorg.2019.04.010

  日期：2019.7

  4]dioxino[2,3-f]quinazoline derivatives were designed and synthesized. The enzyme assay demonstrated that most target compounds had inhibition potency on both c-Met and VEGFR-2 with IC50 values in nanomolar range especially compounds 7m and 7k. Based on further cell proliferation assay in vitro, compound 7k showed significantly anti-tumor activity in vivo on a hepatocellular carcinoma (MHCC97H cells) xenograft

  c-Met和VEGFR-2都是癌症治疗的重要靶标。为了开发可逆的和非共价的c-Met和VEGFR-2双重抑制剂，设计并合成了一系列[1,4]二恶英[2,3-f]喹唑啉衍生物。酶分析表明，大多数目标化合物对c-Met和VEGFR-2均具有抑制作用，IC50值在纳摩尔范围内，尤其是化合物7m和7k。基于进一步的体外细胞增殖测定，化合物7k在体内对肝细胞癌（MHCC97H细胞）异种移植小鼠模型具有明显的抗肿瘤活性。我们将化合物7m与c-Met和VEGFR-2激酶对接，并解释了这些类似物的SAR。所有结果表明目标化合物是c-Met和VEGFR-2激酶的双重抑制剂，在癌症治疗中具有广阔的发展前景。