3β-hydroxy ML-236B | 81093-37-0

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羟基酸及其衍生物
• 英文名称: 3β-hydroxy ML-236B
• 英文别名: 7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2S)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid
• CAS: 81093-37-0；81131-74-0
• 化学式: C₂₃H₃₆O₇
• 分子量: 424.535
• InChiKey: TUZYXOIXSAXUGO-PRPHFVBJSA-N

物化性质

• 熔点：
  171.2-173 °C
• 沸点：
  634.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.21±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O: 19 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  F,C
• 安全说明：
  S16,S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R34,R11
• WGK Germany：
  2

制备方法与用途

新型降血脂药物——普伐他汀

普伐他汀是美伐他汀的衍生物，属于新型降血脂药物，在临床中特别适用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症。此药品由日本三共制药株式会社和美国布迈-施贵宝公司开发，于1989年首次在日本上市。在国内属西药4类新药，市场前景广阔。

药理作用

1. 普伐他汀（Pravastatin）是一种降胆固醇药物，为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶）的竞争性抑制剂。其作用机制与洛伐他汀相同，可抑制胆固醇合成、增加低密度脂蛋白（LDL）的代谢并降低胆固醇水平。同时，它还能增加高密度脂蛋白（HDL），降低甘油三酯，临床效果等同于洛伐他汀和斯伐他汀。

2. 适应症：普伐他汀适用于杂合子家族性、非家族性高胆固醇血症及混合型高脂血症，包括家族性高脂蛋白血症Ⅲ型及血清高甘油三酯症（Ⅳ型）。

3. 药代动力学：口服后生物利用度约为17%，约1～1.5小时达到血药峰值。在肝细胞中选择性分布，在肝脏内代谢，代谢物具有活性，占母药的2.5%至10%。服药96小时内主要通过尿液和粪便排出（分别为20%和71%），半衰期为1.5～2小时。

优势

1. 普伐他汀发生肝功能异常和肌痛的风险较低。
2. 长期服用不增加血糖升高的风险。
3. 是药物相互作用最少的他汀类药物之一。
4. 特别适合高龄老年人使用。

不良反应

偶见腹泻、腹痛、胃肠不适及谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、γ-谷氨酰转肽酶升高。其他不良反应包括肌酸磷酸激酶和尿素氮水平上升、尿隐血。

注意事项

1. 对纯合子家庭性高胆固醇血症疗效较差。
2. 治疗期间应定期检查肝功能，如SGPT或SGOT超过正常上限三倍且持续增加时，需停止治疗。
3. 有肝脏疾病史或饮酒史的病人使用此药物应谨慎。
4. 使用HMG-COA还原酶抑制剂可能引起肌病和横纹肌溶解症。停药前需进行全面评估。

主要用途

普伐他汀对多种高脂血症模型均有降低作用，可用于治疗高脂血症、家族性高胆固醇血症等。

生产方法

从ML-236B微生物氢氧化得到。将M.hiemalis SANK36372植入20个500ml锥形瓶中，每个锥形瓶装有100ml的TS溶液（含1.0%葡萄糖、0.2%PolypePTon、0.1%肉萃和0.3%玉米浸液）。在旋转器上以220rpm培养3天后，在每只瓶中加入500μg/ml ML-236B，再培养5天。转化情况用硅胶TLC检测（展开剂为苯-丙酮-丙酸95:5），ML-236B及其转化产物Pravastatin的Rf值分别为0.6和0.45。

发酵液合并后过滤，滤液（1.9 L）用2mol/L盐酸调至pH=3.0，用3份各1L乙酸乙酯提取。提取液用饱和氯化钠水溶液洗后，加入催化量的三氟乙酸使转化产物内酯化，形成的溶液再用5%碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。剩余物制备液相色谱层析（70%苯的丙酮溶液洗脱），收集含产物的洗脱液结晶得455mg无色晶体，收率43.7%。紫外及核磁共振等方法显示该晶体为普伐他汀。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3β-hydroxy ML-236B 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  Structure elucidation of the bioactive metabolites of ML-236B (mevastatin) isolated from dog urine.

  摘要：

  从接受ML-236B治疗的狗尿中分离出了两种活性代谢物，分别是4β, 6α-二羟基ML-236B (M3, 2)和3β-羟基ML-236B (M4, 3)。M3和M4的结构基于光谱数据阐明，并通过X射线分析进行确认。

  DOI：

  10.1248/cpb.34.1459

文献信息

• Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
  申请人：Tucker Joseph

  公开号：US20050080024A1

  公开（公告）日：2005-04-14

  Compounds comprising nitric oxide derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids and methods of their use are provided for treating patients suffering from any of hypercholesterolemia, vascular oxidative stress and endothelial dysfunction.

  本发明提供了由stilbenes、多酚和类黄酮的亚硝酸盐衍生物组成的化合物，以及它们的使用方法，用于治疗患有高胆固醇血症、血管氧化应激和内皮功能障碍的患者。
• Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
  申请人：Tucker Joseph

  公开号：US20050080021A1

  公开（公告）日：2005-04-14

  Compounds and methods are provided for treating patients suffering from any of hypercholesterolemia, vascular oxidative stress and endothelial dysfunction.

  提供了用于治疗患有高胆固醇血症、血管氧化应激和内皮功能障碍的患者的化合物和方法。
• Treatment of diseases associated with the egr-1 enhancer element
  申请人：Wong Norman

  公开号：US20070099826A1

  公开（公告）日：2007-05-03

  Compounds and methods are provided for treating patients suffering from health condition associated with an expression state of a gene such as fertility disorders, cancer, proliferative diseases, vascular diseases, wounds requiring therapeutic intervention, inflammation, and pulmonary disorders by administering to said patient a compound capable of modulating egr-1 and/or an egr-1 response element consensus sequence thereby altering the expression state of said gene. Also described are new methods for screening compounds to identify effectors of egr-1 and/or egr-1 consensus sequence elements and methods for treating patients by administering such effectors to modulate egr-1 and/or egr-1 consensus sequences to thereby modify expression of genes associated therewith to in turn treat diseases or other physiological conditions associated with such gene expression.