N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)nonane-1,9-diamine | 249290-20-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)nonane-1,9-diamine
• 英文别名: N-(9-aminononyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine dihydrochloride；N'-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)nonane-1,9-diamine
• CAS: 249290-20-8
• 化学式: C₂₂H₃₃N₃
• 分子量: 339.524
• InChiKey: BMSMAYYXXZZRQN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  523.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.065±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  50.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)nonane-1,9-diamine 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 4-fluoro-N-[9-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino)nonyl]benzamide;hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Biological Activity and Molecular Modeling of 4-Fluoro-N-[ω-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino)-alkyl]-benzamide Derivatives as Cholinesterase Inhibitors

  摘要：

  The aim of this study was to synthesize and determine the biological activity of new derivatives of 4-fluorobenzoic acid and tetrahydroacridine towards inhibition of cholinesterases. Compounds were synthesized in condensation reaction between 9-aminoalkyl-tetrahydroacridines and the activated 4-fluorobenzoic acid. Properties towards inhibition of acetyl- and butyrylcholinesterase were estimated according to Ellman's spectrophotometric method. Among synthesized compounds the most active were compounds 4a and 4d. These compounds, in comparison with tacrine, were characterized by the similar values of IC50. Among all obtained compounds, 4d presented the highest selectivity towards inhibition of acetylcholinesterase. Molecular modeling studies revealed that all derivatives presented similar extended conformation in the gorge of acetylcholinesterase, however, there were 2 main conformations in the active center of butyrylcholinesterase: bent and extended conformation.

  DOI：

  10.1055/s-0032-1329963
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基-2,3-(四亚甲基)喹啉 在 三氯氧磷 作用下， 以 戊醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)nonane-1,9-diamine
  参考文献：
  名称：

  作为双乙酰胆碱酯酶抑制剂的他克林-噻二唑烷酮杂合物的合成和生物学评价

  摘要：

  描述了他克林-噻二唑烷酮杂化物的合成。这些化合物被设计为双乙酰胆碱酯酶抑制剂，同时与酶的外周和催化位点结合。所有测试的化合物都表现出显着的 AChE 抑制活性。使用丙锭作为乙酰胆碱酯酶外周阴离子位点的选择性配体参考的竞争分析表明设计的化合物对外周位点的影响。它们可以被视为优化阿尔茨海默病调节剂的新线索。

  DOI：

  10.1002/ardp.200400919

文献信息

• Novel Tacrine-Grafted Ugi Adducts as Multipotent Anti-Alzheimer Drugs: A Synthetic Renewal in Tacrine-Ferulic Acid Hybrids
  作者：Mohamed Benchekroun、Manuela Bartolini、Javier Egea、Alejandro Romero、Elena Soriano、Marc Pudlo、Vincent Luzet、Vincenza Andrisano、María-Luisa Jimeno、Manuela G. López、Sarah Wehle、Tijani Gharbi、Bernard Refouvelet、Lucía de Andrés、Clara Herrera-Arozamena、Barbara Monti、Maria Laura Bolognesi、María Isabel Rodríguez-Franco、Michael Decker、José Marco-Contelles、Lhassane Ismaili

  DOI：10.1002/cmdc.201402409

  日期：2015.3

  describe the design, multicomponent synthesis, and biological, molecular modeling and ADMET studies, as well as in vitro PAMPA‐blood–brain barrier (BBB) analysis of new tacrine–ferulic acid hybrids (TFAHs). We identified (E)‐3‐(hydroxy‐3‐methoxyphenyl)‐N‐8[(7‐methoxy‐1,2,3,4‐tetrahydroacridin‐9‐yl)amino]octyl}‐N‐[2‐(naphthalen‐2‐ylamino)2‐oxoethyl]acrylamide (TFAH 10 n) as a particularly interesting multipotent

  在这里，我们描述了新他克林-阿魏酸杂种（TFAH）的设计，多组分合成以及生物学，分子建模和ADMET研究，以及体外PAMPA-血脑屏障（BBB）分析。我们确定了（E）-3-（羟基-3-甲氧基苯基）-N- 8 [（7-甲氧基1,2,3,4-四氢ac啶-9-基）氨基]辛基} -N- [2- （萘-2-基氨基）2-氧代乙基]丙烯酰胺（TFAH 10 n）作为一种特别有趣的多能化合物，对人的丁酰胆碱酯酶表现出中等和完全选择性的抑制作用（IC 50 = 68.2 n M），强大的抗氧化活性（在氧自由基吸收能力（ORAC）分析中为4.29当量trolox）和良好的β-淀粉样蛋白（Aβ）抗聚集特性（1：1比率为65.6％）; 而且，它能够渗透到中枢神经系统（CNS）组织中，这是通过PAMPA-BBB分析确定的。值得注意的是，即使当在非常高的浓度下测试，TFAH 10牛顿很容易超过在肝毒性仿形其他TFAHs（59
• Synthesis, physicochemical and biological studies of technetium-99m labeled tacrine derivative as a diagnostic tool for evaluation of cholinesterase level
  作者：Ewa Gniazdowska、Przemysław Koźmiński、Marek Wasek、Marek Bajda、Joanna Sikora、Elżbieta Mikiciuk-Olasik、Paweł Szymański

  DOI：10.1016/j.bmc.2016.12.004

  日期：2017.2

  In the present work the synthesis and physicochemical investigations of new tacrine analogues labeled with technetium-99m are reported. All obtained novel radioconjugates showed high stability in the presence of an excess of standard amino acids cysteine or histidine, as well as in human serum. Lipophilicity (Log D values) of these compounds is within the range from 0.92 to 1.56. For the selected radioconjugate

  在本工作中，已报道了用t 99m标记的新他克林类似物的合成和理化研究。在过量的标准氨基酸半胱氨酸或组氨酸的存在下以及在人血清中，所有获得的新型放射性结合物均显示出高稳定性。这些化合物的亲脂性（Log D值）在0.92至1.56的范围内。对于所选的放射性结合物99m Tc（NS 3）（CN-NH（CH 2）7 Tac）（Log D = 1.56），已进行了抑制乙酰胆碱酯酶作用过程中的生物学活性研究（IC 50 = 45.0 nM，通过Ellman方法估算）。该化合物的生物分布研究表明，其在脑中的摄入量为0.07％ID / g，并且通过肝和肾途径的清除率相当。在脑中确定的放射性结合物的存在表明其穿过血脑屏障的可能性。99m Tc（NS 3）（CN-NH（CH 2）7 Tac）放射性缀合物的分子模型表明，主要结构片段是他克林部分，他克林部分负责催化和周边活性位点之间的大多数相互作用，并提供抗乙酰胆碱酯酶活性。所述99米TC（NS
• New tacrine-acridine hybrids as promising multifunctional drugs for potential treatment of Alzheimer's disease
  作者：Nina Chufarova、Kamila Czarnecka、Robert Skibiński、Magda Cuchra、Ireneusz Majsterek、Paweł Szymański

  DOI：10.1002/ardp.201800050

  日期：2018.7

  of a series of novel promising tacrine hybrids for the therapy of Alzheimer's disease are reported. Firstly, new tacrine–acridine hybrids with different carbon linker lengths were synthesized. Secondly, all the compounds were tested in vitro for their ability to inhibit acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) enzyme activity. After that, the most promising compound 3d was tested

  报道了一系列用于治疗阿尔茨海默病的新型他克林杂种的合成、生物测试和计算机建模。首先，合成了具有不同碳接头长度的新他克林-吖啶杂化物。其次，在体外测试了所有化合物抑制乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和丁酰胆碱酯酶 (BuChE) 酶活性的能力。之后，最有希望的化合物 3d 使用淀粉样蛋白 β 聚集测定进行了测试。为了评估可能的毒性作用，进行了细胞毒性试验。活性最强的化合物 3d（AChE 的 IC50 = 7.6 pM，BuChE 的 IC50 = 1.7 pM）似乎是比他克林（AChE 的 IC50 = 89.9 nM，BuChE 的 IC50 = 89.9 nM，BuChE 的 IC50 = 89.9 nM）高得多的抑制剂。在最高浓度 (100 μM) 下，3d 表现出 57.77% 的活性，在浓度降低时保留它：50 μM – 54.74%、20 μM – 48.28%、10 μM – 31
• Synthesis and biological activity of derivatives of tetrahydroacridine as acetylcholinesterase inhibitors
  作者：Paweł Szymański、Magdalena Markowicz、Elżbieta Mikiciuk-Olasik

  DOI：10.1016/j.bioorg.2011.05.001

  日期：2011.8

  behavioural functions. In this work, we report synthesis and biological evaluation of new hybrids of tacrine-6-hydrazinonicotinamide. The synthesis was based on the condensation reaction between tacrine derivatives and the hydrazine nicotinate moiety (HYNIC). All obtained compounds present affinity for both cholinesterases and are characterized by high selectivity in relation to butyrylcholinesterase (BChE)

  医学的当前状态不允许治疗神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病（AD）。目前，AD的治疗受到严格限制。AD中使用的主要药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI），例如他克林，多奈哌齐，加兰他敏和卡巴拉汀，这些都不能促进认知和行为功能的长期改善。 在这项工作中，我们报告了他克林-6-肼基烟酰胺的新杂种的合成和生物学评估。该合成基于他克林衍生物与烟酸肼部分（HYNIC）之间的缩合反应。所有获得的化合物都对两种胆碱酯酶都具有亲和力，并且相对于丁酰胆碱酯酶（BChE）具有高选择性。
• Synthesis, physicochemical and biological evaluation of tacrine derivative labeled with technetium-99m and gallium-68 as a prospective diagnostic tool for early diagnosis of Alzheimer’s disease
  作者：Ewa Gniazdowska、Przemysław Koźmiński、Paweł Halik、Marek Bajda、Kamila Czarnecka、Elżbieta Mikiciuk-Olasik、Katarzyna Masłowska、Zbigniew Rogulski、Łukasz Cheda、Krzysztof Kilian、Paweł Szymański

  DOI：10.1016/j.bioorg.2019.103136

  日期：2019.10

  tacrine derivatives were performed. Novel tacrine analogues were labeled with technetium-99m and gallium-68. For all obtained radioconjugates ([99mTc]Tc-Hynic-(tricine)2NH(CH2)ntacrine and [68Ga]Ga-DOTA-NH(CH2)9tacrine, where n = 2–9 denotes the number of methylene groups CH2) the studies of physicochemical properties (lipophilicity, stability in the presence of an excess of standard amino acids cysteine

  在新合成的他克林衍生物的基础上，进行了用于早期诊断阿尔茨海默氏病的新型放射性结合物的设计，物理化学和生物学研究。新型他克林类似物用tech 99m和镓68标记。对于所有获得的放射性共轭物（[ 99m Tc] Tc-Hynic-（tricine）2 NH（CH 2）n他克林和[ 68 Ga] Ga-DOTA-NH（CH 2）9他克林，其中n  = 2–9表示数字的CH 2亚甲基）进行了理化性质（亲脂性，在过量标准氨基酸半胱氨酸或组氨酸存在下的稳定性，人血清和脑脊液中）的研究。对于两个选定的放射性共轭物，[ 99m Tc] Tc-Hynic-（tricine）2 NH（CH 2）9 Tac和[ 68 Ga] Ga-DOTA-NH（CH 2）9他克林（具有最高的亲脂性值）已进行了生物学测试（抑制胆碱酯酶作用，分子对接和生物分布研究）。所有新的放射性结合物在所用生物溶液中均显示出高稳定性。两种选择